Newly Published
Perioperative Medicine | January 2020
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Remimazolam (CNS 7056) after Continuous Infusion in Healthy Male Volunteers: Part I. Pharmacokinetics and Clinical Pharmacodynamics
Jürgen Schüttler, M.D.; Andreas Eisenried, M.D., M.Sc.; Marco Lerch, M.D.; Jörg Fechner, M.D.; Christian Jeleazcov, M.D., M.Sc.; et al
Anesthesiology Newly Published on January 14, 2020. doi:doi.org/10.1097/ALN.0000000000003103
anesthesiology.pubs.asahq.org/article.aspx?articleid=2759113
Abstrakt
Die Perspektive des Herausgebers:
Was wir bereits über dieses Thema wissen:
Remimazolam wird von Gewebe-Esterasen schnell zu einem inaktiven Metaboliten metabolisiert
Als 1-minütige Infusion verabreicht, führte es bei Dosen von 0,05 mg/kg und höher zu einem schnellen Beginn und einer dosisabhängigen Sedierung.
Seine Pharmakokinetik bei Verabreichung als 1-minütige Infusion war durch eine relativ hohe Eliminationsclearance, ein kleines stationäres Verteilungsvolumen und eine kurze Eliminationshalbwertszeit gekennzeichnet.
Was dieser Artikel uns sagt, ist neu:
Zwanzig erwachsene männliche Probanden, die Remimazolam als kontinuierliche intravenöse Infusion mit 5 mg/Min für fünf Minuten, dann 3 mg/Min für 15 Minuten und 1 mg/Min für 15 Minuten erhielten, verloren 5 ± 1 (Mittelwert ± SD) Minuten nach Beginn der Infusion das Bewusstsein und waren 19 ± 7 Minuten nach Absetzen der Infusion voll einsatzbereit
Remizolam zeigte moderate hämodynamische Effekte und keinen klinisch signifikanten Effekt auf die kardiale Repolarisation.
Die Disposition von remimazolam war durch ein multikompartimentales pharmakokinetisches Modell mit kleinen Verteilungsvolumina und einer hohen Eliminations-Clearance bei geringer interindividueller Variabilität gekennzeichnet; seine kontextsensitive Halbwertzeit nach einer 4-stündigen Infusion wurde mit 7 ± 2 min prognostiziert
Im Hintergrund: Remimazolam (CNS 7056) ist ein neues ultrakurzwirksames Benzodiazepin für die intravenöse Sedierung und Anästhesie. Seine Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurde für die Bolusverabreichung berichtet. Ziel dieser Studie war es, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Remimazolam nach kontinuierlicher Infusion zu untersuchen.
Die Methoden: Zwanzig gesunde männliche Probanden (20 bis 38 Jahre, 64 bis 99 kg) erhielten Remimazolam als kontinuierliche intravenöse Infusion von 5 mg/min für 5 min, 3 mg/min für die nächsten 15 min und 1 mg/min für weitere 15 min. Die Pharmakokinetik von Remimazolam und seinem Metaboliten wurde aus den arteriellen Plasmakonzentrationen bestimmt. Die Sedierung wurde mit Hilfe der Skala "Modified Observer's Assessment of Alertness and Sedation" bewertet. Die pharmakokinetisch-pharmakodynamische Modellierung wurde durch eine Populationsanalyse durchgeführt. Die Hämodynamik und das Elektrokardiogramm wurden ebenfalls untersucht.
Die Ergebnisse: Die Pharmakokinetik wurde am besten durch ein Drei-Kompartiment-Modell für Remimazolam und ein Zwei-Kompartiment-Modell mit Transitkompartiment für den Metaboliten beschrieben. Remimazolam zeigte eine hohe Clearance (1,15 ± 0,12 l/min, Mittelwert ± SD), ein kleines stationäres Verteilungsvolumen (35,4 ± 4,2 l) und eine kurze terminale Halbwertszeit (70 ± 10 min). Die simulierte kontextsensitive Halbwertszeit nach einer Infusion von 4 h betrug 6,8 ± 2,4 min. Der Bewusstseinsverlust wurde 5 ± 1 min nach dem Start beobachtet, die volle Aufmerksamkeit wurde 19 ± 7 min nach dem Stopp der Infusion wieder erreicht. Die Pharmakodynamik der modifizierten Beobachterbewertung der Alertness und des Sedierungsscores wurde am besten durch ein sigmoides Wahrscheinlichkeitsmodell mit Wirkungskompartiment beschrieben. Die halb-maximale Konzentration des Wirkortes für einen Modified Observer's Assessment of Alertness and Sedation Score kleiner oder gleich 1 betrug 695 ± 239 ng/ml. Die Äquilibrierungshalbzeit zwischen Zentral- und Wirkungskompartiment betrug 2,7 ± 0,6 min. Der mittlere arterielle Blutdruck sank um 24 ± 6%, die Herzfrequenz stieg um 28 ± 15%. Die Spontanatmung wurde während der gesamten Studie aufrechterhalten. Es wurde keine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls des Elektrokardiogramms beobachtet.
Schlussfolgerungen: Remimazolam war durch ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches Profil mit schnellem Beginn, schneller Erholung und moderaten hämodynamischen Nebenwirkungen gekennzeichnet.
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