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und welche Botschaft soll uns mitgeteilt werden ?
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BioNTech SE - Bestes Startupaktie 2019-2020
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Catalent verarbeitet 500.000 Dosen pro Tag, aber die Fabrik hofft, bis Ende März auf eine Million Dosen
pro Tag ansteigen zu können, um ihren vertraglichen Verpflichtungen nachzukommen und 100 Millionen
Dosen zu liefern , sagte Denis Johnson, General Manager von Catalent Bloomington ,
gegenüber dem Vizepräsidenten .
Es ist eine große Aufgabe, aber Catalent und die anderen Vertragshersteller haben eine
lange Geschichte damit.
"Es gibt keine nächtlichen neuen Produktionsstätten, in denen diese Produkte per Definition hergestellt werden,
da es nur so viele Hersteller gibt, die diese Produkte zunächst herstellen könnten", sagt Rena Conti, Professorin
für Gesundheitsökonomie bei Boston University, deren Forschung die pharmazeutische Lieferkette umfasst.
"Und viele von ihnen sind bekannt. Sie stellen seit sehr langer Zeit Impfstoffe für die US-Bevölkerung her und
verfügen über eine nachgewiesene Sicherheits- und Qualitätsbilanz."
Dennoch besuchten FDA-Inspektoren im Oktober 2019 das Werk von Catalent in Bloomington und stellten fest,
dass es Probleme hatte, sicherzustellen, dass sterile Produkte nicht mit Bakterien- oder Pilzpartikeln kontaminiert waren.
Die Inspektoren schrieben auch, dass die Einrichtung Probleme hatte, Arzneimittel bei der richtigen Temperatur
und Luftfeuchtigkeit zu lagern.
Das könnte Probleme für die Qualität der Pflanzenprodukte bedeuten, sagt Conti.
"Es gab Produktions- und Prozesssteuerungsfehler, die es möglich machten, dass das Produkt selbst nicht das ist,
was es vorgibt", sagt Conti. "Die Sicherheitsidentität, die Stärke, die Qualität oder die Reinheit des hergestellten
Produkts entsprechen möglicherweise nicht den Spezifikationen oder der Bescheinigung, die das Unternehmen
der US-Öffentlichkeit macht, dass das Produkt das ist, was es verspricht. Das ist es also ziemlich ernst."
Die Ergebnisse führten jedoch nicht zu schwerwiegenderen Strafmaßnahmen der FDA, die formelle Warnschreiben
und in seltenen Fällen Verfügungen und Produktbeschlagnahmen umfassen können.
Zu diesem Zeitpunkt arbeitete die katalanische Einrichtung natürlich nicht an Coronavirus-Impfstoffen. Aber
das Unternehmen angekündigt , dass es würde helfen , Moderna seinen Impfstoff im Juni dieses Jahres. Im September
erhielt die Einrichtung in Indiana einen weiteren Besuch von der FDA.
Die Inspektoren stellten erneut fest, dass die Mitarbeiter die Regeln zur Verhinderung einer mikrobiellen Kontamination
nicht befolgten. Zum Beispiel stellten Mitarbeiter nicht sicher, dass sterile Pinzetten nicht sterile Oberflächen berührten,
und sie befolgten in bestimmten Situationen mit Fläschchen und Spritzen nicht die Regeln zur
Desinfektion behandschuhter Hände.
Der Befund ist an sich fixierbar. Es ist eine einfache Ausbildungspause, sagt Dinesh Thakur, ein ehemaliger Manager
eines Pharmaunternehmens, der Whistleblower geworden ist . Die Tatsache, dass Catalent seine mikrobiellen
Kontaminationsverfahren ein Jahr zuvor nicht repariert zu haben schien, stört ihn.
"Diese Probleme lassen sich leicht beheben", sagt Thakur, der den Alarm über Qualitätskontrollprobleme beim
Generika-Arzneimittelhersteller Ranbaxy auslöste, was 2013 zu einem Schuldbekenntnis und einer Einigung
in Höhe von 500 Millionen US-Dollar führte . "Das ist so, als ob Sie innerhalb einer Woche versuchen könnten,
dieses Ding richtig zu verpacken."
Er nannte es "wirklich besorgniserregend". "Wenn Sie 2019 aufgefordert werden, das Problem zu beheben,
haben Sie ein Jahr Zeit, um das Problem zu beheben, und wir müssen die gleiche Beobachtung ein anderes
Mal machen? Dann würde mich das ein wenig beunruhigen."
Der katalanische Sprecher Chris Halling teilte NPR in einer E-Mail mit, dass die Einrichtung in der Lage sei, ihre
Ergebnisse zu klären und die FDA in den Jahren 2019 und 2020 zufrieden zu stellen.
"Der jüngste Betriebsinspektionsbericht (EIR) der Agentur spiegelt nicht wider, dass es sich um eine wiederholte
Feststellung der früheren Beobachtung handelt, und bezieht sich auf ein anderes Anliegen für einen Prozess
in einem anderen Teil der Einrichtung.
Catalent nimmt seine Verantwortung für die Einhaltung der CGMPs (Current Good Manufacturing Practices) sehr
ernst und führt jedes Jahr Hunderte von Audits durch, darunter solche von Kunden, der US-amerikanischen FDA
und anderen globalen Aufsichtsbehörden. Das Unternehmen nutzt die Beobachtungen der Aufsichtsbehörden,
um seine Geschäftstätigkeit kontinuierlich zu verbessern und die fortlaufende Einhaltung aller
geeigneten Standards sicherzustellen.
Catalent ist auf dem besten Weg, bis Ende dieses Monats 20 Millionen Dosen des Impfstoffkandidaten von
Moderna herzustellen und zu verpacken. Das Werk in Bloomington, IN, erhöht die Produktion, um im ersten
Quartal 2021 weitere 100 Millionen Dosen zu liefern Das Unternehmen arbeitet an mehr als 75 Covid-19-Programmen,
darunter Virostatika, Impfstoffe und Behandlungen. "
Ein Federal Coronavirus-Impfstoffvertrag wurde endlich veröffentlicht, aber Redaktionen sind unklar
SCHÜSSE - GESUNDHEITSNACHRICHTEN
Ein Federal Coronavirus-Impfstoffvertrag wurde endlich veröffentlicht, aber Redaktionen sind unklar
Moderna lehnte eine Stellungnahme ab und schlug NPR vor, mit Vertretern der FDA und der Operation
Warp Speed zu sprechen. Dies ist die mehr als 12 Milliarden US-Dollar teure Anstrengung des Bundes,
einen Impfstoff in Rekordzeit allgemein verfügbar zu machen. Operation Warp Speed hat 4,1 Milliarden
US-Dollar für die Erforschung und Entwicklung des Moderna-Impfstoffs sowie für den Kauf von 100 Millionen
Dosen, die bis Ende März und weitere 100 Millionen bis Ende Juni abgegeben werden sollen, zugesagt.
Operation Warp Speed reagierte nicht auf Anfragen nach Kommentaren, und die FDA sagte, dass sie
normalerweise keine Kommentare zu "Compliance-Angelegenheiten" abgibt.
Die Inspektion der anderen Lonza-Einrichtung war nicht so makellos. Im Oktober 2019 stellten FDA-Inspektoren
bei bestimmten Anlagenprozessen Probleme mit der mikrobiellen Kontrolle fest. Sie fanden auch Unzulänglichkeiten
in der Art und Weise, wie die Pflanze Verunreinigungen wie Toxine, die von Bakterien freigesetzt werden, maß.
Die Einrichtung hat in den letzten Jahren mehrere 483 sowie zwei Einfuhrverweigerungen erhalten , was bedeutet,
dass die FDA zweimal Lieferungen von Arzneimitteln wegen Nichteinhaltung der Vorschriften zurückhielt .
Um an dem Moderna-Impfstoff zu arbeiten, richtet Lonza Betriebe in "einem neuen Gebäude" in Visp, Schweiz,
ein, anstatt die dort vorhandene Einrichtung zu nutzen, sagt Fowler. Sie weist darauf hin, dass die FDA zwar Probleme
in ihrer bestehenden Einrichtung festgestellt hat, diese jedoch nicht zu einem Warnschreiben der Behörde geführt haben.
Stattdessen wurden die Ergebnisse der Inspektoren "erfolgreich gelöst". Sie sagt, die Importverweigerungen seien
eher auf Probleme in der Lieferkette als auf Probleme im Werk Lonza zurückzuführen.
www.npr.org/sections/health-shots/2020/12/...?t=1609627455974
pro Tag ansteigen zu können, um ihren vertraglichen Verpflichtungen nachzukommen und 100 Millionen
Dosen zu liefern , sagte Denis Johnson, General Manager von Catalent Bloomington ,
gegenüber dem Vizepräsidenten .
Es ist eine große Aufgabe, aber Catalent und die anderen Vertragshersteller haben eine
lange Geschichte damit.
"Es gibt keine nächtlichen neuen Produktionsstätten, in denen diese Produkte per Definition hergestellt werden,
da es nur so viele Hersteller gibt, die diese Produkte zunächst herstellen könnten", sagt Rena Conti, Professorin
für Gesundheitsökonomie bei Boston University, deren Forschung die pharmazeutische Lieferkette umfasst.
"Und viele von ihnen sind bekannt. Sie stellen seit sehr langer Zeit Impfstoffe für die US-Bevölkerung her und
verfügen über eine nachgewiesene Sicherheits- und Qualitätsbilanz."
Dennoch besuchten FDA-Inspektoren im Oktober 2019 das Werk von Catalent in Bloomington und stellten fest,
dass es Probleme hatte, sicherzustellen, dass sterile Produkte nicht mit Bakterien- oder Pilzpartikeln kontaminiert waren.
Die Inspektoren schrieben auch, dass die Einrichtung Probleme hatte, Arzneimittel bei der richtigen Temperatur
und Luftfeuchtigkeit zu lagern.
Das könnte Probleme für die Qualität der Pflanzenprodukte bedeuten, sagt Conti.
"Es gab Produktions- und Prozesssteuerungsfehler, die es möglich machten, dass das Produkt selbst nicht das ist,
was es vorgibt", sagt Conti. "Die Sicherheitsidentität, die Stärke, die Qualität oder die Reinheit des hergestellten
Produkts entsprechen möglicherweise nicht den Spezifikationen oder der Bescheinigung, die das Unternehmen
der US-Öffentlichkeit macht, dass das Produkt das ist, was es verspricht. Das ist es also ziemlich ernst."
Die Ergebnisse führten jedoch nicht zu schwerwiegenderen Strafmaßnahmen der FDA, die formelle Warnschreiben
und in seltenen Fällen Verfügungen und Produktbeschlagnahmen umfassen können.
Zu diesem Zeitpunkt arbeitete die katalanische Einrichtung natürlich nicht an Coronavirus-Impfstoffen. Aber
das Unternehmen angekündigt , dass es würde helfen , Moderna seinen Impfstoff im Juni dieses Jahres. Im September
erhielt die Einrichtung in Indiana einen weiteren Besuch von der FDA.
Die Inspektoren stellten erneut fest, dass die Mitarbeiter die Regeln zur Verhinderung einer mikrobiellen Kontamination
nicht befolgten. Zum Beispiel stellten Mitarbeiter nicht sicher, dass sterile Pinzetten nicht sterile Oberflächen berührten,
und sie befolgten in bestimmten Situationen mit Fläschchen und Spritzen nicht die Regeln zur
Desinfektion behandschuhter Hände.
Der Befund ist an sich fixierbar. Es ist eine einfache Ausbildungspause, sagt Dinesh Thakur, ein ehemaliger Manager
eines Pharmaunternehmens, der Whistleblower geworden ist . Die Tatsache, dass Catalent seine mikrobiellen
Kontaminationsverfahren ein Jahr zuvor nicht repariert zu haben schien, stört ihn.
"Diese Probleme lassen sich leicht beheben", sagt Thakur, der den Alarm über Qualitätskontrollprobleme beim
Generika-Arzneimittelhersteller Ranbaxy auslöste, was 2013 zu einem Schuldbekenntnis und einer Einigung
in Höhe von 500 Millionen US-Dollar führte . "Das ist so, als ob Sie innerhalb einer Woche versuchen könnten,
dieses Ding richtig zu verpacken."
Er nannte es "wirklich besorgniserregend". "Wenn Sie 2019 aufgefordert werden, das Problem zu beheben,
haben Sie ein Jahr Zeit, um das Problem zu beheben, und wir müssen die gleiche Beobachtung ein anderes
Mal machen? Dann würde mich das ein wenig beunruhigen."
Der katalanische Sprecher Chris Halling teilte NPR in einer E-Mail mit, dass die Einrichtung in der Lage sei, ihre
Ergebnisse zu klären und die FDA in den Jahren 2019 und 2020 zufrieden zu stellen.
"Der jüngste Betriebsinspektionsbericht (EIR) der Agentur spiegelt nicht wider, dass es sich um eine wiederholte
Feststellung der früheren Beobachtung handelt, und bezieht sich auf ein anderes Anliegen für einen Prozess
in einem anderen Teil der Einrichtung.
Catalent nimmt seine Verantwortung für die Einhaltung der CGMPs (Current Good Manufacturing Practices) sehr
ernst und führt jedes Jahr Hunderte von Audits durch, darunter solche von Kunden, der US-amerikanischen FDA
und anderen globalen Aufsichtsbehörden. Das Unternehmen nutzt die Beobachtungen der Aufsichtsbehörden,
um seine Geschäftstätigkeit kontinuierlich zu verbessern und die fortlaufende Einhaltung aller
geeigneten Standards sicherzustellen.
Catalent ist auf dem besten Weg, bis Ende dieses Monats 20 Millionen Dosen des Impfstoffkandidaten von
Moderna herzustellen und zu verpacken. Das Werk in Bloomington, IN, erhöht die Produktion, um im ersten
Quartal 2021 weitere 100 Millionen Dosen zu liefern Das Unternehmen arbeitet an mehr als 75 Covid-19-Programmen,
darunter Virostatika, Impfstoffe und Behandlungen. "
Ein Federal Coronavirus-Impfstoffvertrag wurde endlich veröffentlicht, aber Redaktionen sind unklar
SCHÜSSE - GESUNDHEITSNACHRICHTEN
Ein Federal Coronavirus-Impfstoffvertrag wurde endlich veröffentlicht, aber Redaktionen sind unklar
Moderna lehnte eine Stellungnahme ab und schlug NPR vor, mit Vertretern der FDA und der Operation
Warp Speed zu sprechen. Dies ist die mehr als 12 Milliarden US-Dollar teure Anstrengung des Bundes,
einen Impfstoff in Rekordzeit allgemein verfügbar zu machen. Operation Warp Speed hat 4,1 Milliarden
US-Dollar für die Erforschung und Entwicklung des Moderna-Impfstoffs sowie für den Kauf von 100 Millionen
Dosen, die bis Ende März und weitere 100 Millionen bis Ende Juni abgegeben werden sollen, zugesagt.
Operation Warp Speed reagierte nicht auf Anfragen nach Kommentaren, und die FDA sagte, dass sie
normalerweise keine Kommentare zu "Compliance-Angelegenheiten" abgibt.
Die Inspektion der anderen Lonza-Einrichtung war nicht so makellos. Im Oktober 2019 stellten FDA-Inspektoren
bei bestimmten Anlagenprozessen Probleme mit der mikrobiellen Kontrolle fest. Sie fanden auch Unzulänglichkeiten
in der Art und Weise, wie die Pflanze Verunreinigungen wie Toxine, die von Bakterien freigesetzt werden, maß.
Die Einrichtung hat in den letzten Jahren mehrere 483 sowie zwei Einfuhrverweigerungen erhalten , was bedeutet,
dass die FDA zweimal Lieferungen von Arzneimitteln wegen Nichteinhaltung der Vorschriften zurückhielt .
Um an dem Moderna-Impfstoff zu arbeiten, richtet Lonza Betriebe in "einem neuen Gebäude" in Visp, Schweiz,
ein, anstatt die dort vorhandene Einrichtung zu nutzen, sagt Fowler. Sie weist darauf hin, dass die FDA zwar Probleme
in ihrer bestehenden Einrichtung festgestellt hat, diese jedoch nicht zu einem Warnschreiben der Behörde geführt haben.
Stattdessen wurden die Ergebnisse der Inspektoren "erfolgreich gelöst". Sie sagt, die Importverweigerungen seien
eher auf Probleme in der Lieferkette als auf Probleme im Werk Lonza zurückzuführen.
www.npr.org/sections/health-shots/2020/12/...?t=1609627455974
Gefriertrocknung von sterilen Arzneimittellösungen in Vials
Viele Wirkstoffe in Arzneimitteln sind in wässriger Lösung nicht lange haltbar. Sie zersetzen sich durch
Hydrolyse in einem Zeitraum von Wochen, Tagen, manchmal sogar Stunden, so dass sie nicht mehr voll
wirksam sind, wenn sie beim Patienten Anwendung finden sollen. Für Injektions- oder Infusionslösungen
stellt das ein Problem dar.
Die Technik der Gefriertrocknung stellt eine sehr schonende Methode dar, das Wasser aus der hergestellten
und abgefüllten Lösung zu entziehen, ohne die chemischen Eigenschaften zu verändern.
Der Einfriervorgang ist ein sehr wichtiger Schritt und beeinflusst maßgeblich die spätere
physikalische Struktur des Produktes.
Am Ende der Gefriertrocknung bleibt im Fläschchen ein sogenannter Kuchen aus Wirkstoff und oft
Hilfsstoffen übrig, der nahezu wasserfrei über mehrere Jahre stabil gelagert werden kann.
Die heutige Technik stellt jedoch eine Lösung des Problems zur Verfügung: die Gefriertrocknung
(auch Lyophilisation genannt), wie man es teilweise im Lebensmittelbereich von löslichem Kaffee
oder Instant-Pulver kennt. Das Arzneimittel wird in flüssiger Form hergestellt, steril filtriert,abgefüllt
und anschließend im Injektions- oder Infusionsfläschchen gefriergetrocknet.
Altbekanntes und -bewährtes Verfahren
Eine Art Gefriertrocknung nutzten schon die Inka um ihre Lebensmittel, wie z.B. Kartoffeln oder Gemüse,
haltbarer zu machen. In großen Höhenlagen der Anden verminderter Luftdruck wurde das Gemüse
nachts bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt gefroren, bei höheren Temperaturen tagsüber
sublimierte das Wasser aus den Lebensmitteln.
Eine industrielle Nutzung des Verfahrens begann während des 2. Weltkrieges, um Impfstoffe für die
Soldaten haltbar zu machen.
Ein Gefriertrockner im Produktionsmaßstab besteht aus einer Kammer mit hydraulisch verstellbaren Stellflächen,
die über ein Zwischenventil mit der Kondensatorkammer verbunden ist. Die Stellflächen sind temperierbar
und höhenverstellbar, die Kondensatorkammer verfügt über einen Anschluss für Vakuumpumpen und einer
Verbindung zum Belüften mit steril filtriertem Stickstoff oder Luft.
Die Technik der Gefriertrocknung stellt eine sehr schonende Methode dar, das Wasser aus der hergestellten
und abgefüllten Lösung zu entziehen, ohne die chemischen Eigenschaften zu verändern. Der Name sagt schon,
was passiert: Nach der sterilen Abfüllung wird das Produkt mit einem speziellen Stopfen versehen, der nur lose
aufgesetzt ist und dadurch eine Verbindung zwischen Flascheninnerem und -äußerem ermöglicht in einen
Gefriertrockner gebracht und dort eingefroren. Dies geschieht durch Kühlung der Stellflächen, auf denen das
Produkt steht, meist bei -45 oder -50 °C, auf alle Fälle unter dem Gefrierpunkt des Stoffgemisches.
Der Einfriervorgang ist ein sehr wichtiger Schritt und beeinflusst maßgeblich die spätere physikalische Struktur
des Produktes. Nach komplettem Einfrieren des Produkts wird in der Gefriertrocknerkammer ein Vakuum angelegt.
Wasser hat die erstaunliche physikalische Eigenschaft, unter bestimmten Bedingungen unterhalb eines
bestimmten Drucks nicht mehr in flüssiger Form vorliegen zu können. Diese Bedingungen werden
in der Gefriertrocknerkammer geschaffen.
Erwärmt man nun die Stellflächen, fängt das Eis an zu sublimieren, also in die Gasphase überzugehen.
Dieser Dampf kann die Flasche durch eine Lücke im Stopfen verlassen und schlägt sich am -70 bis -80 °C
kalten Eiskondensator als Eis wieder nieder. Nach und nach wird so das gesamte Eis aus dem Produkt entzogen
und als Eis am Kondensator gesammelt. In der sogenannten Haupttrocknung werden so ca. 95 % des gesamten
Wassers entfernt. In der Nachtrocknung, während der etwas schärfere Bedingungen herrschen höheres Vakuum
bzw. höhere Temperatur wird der restliche Anteil Feuchtigkeit bzw. Kristallwasser entfernt. Der gesamte Vorgang
dauert, je nach Füllmenge im Fläschchen, ein bis fünf Tage und ist ein komplexes Zusammenspiel zwischen Vakuum,
Temperatur und spezifischen Eigenschaften der Lösung.
Am Ende bleibt im Fläschchen ein sogenannter Kuchen aus Wirkstoff und oft Hilfsstoffen (zur pH-Wert-Einstellung,
als Stabilisierungs- oder Konservierungsmittel, als Gerüstbildner) übrig, der nahezu wasserfrei über mehrere Jahre
stabil gelagert werden kann. Das Vakuum in der Gefriertrocknerkammer wird am Ende des Prozesses üblicherweise
mit Stickstoff als Schutzgas gebrochen, um das Produkt vor Oxidation zu schützen. Die bisher nur lose aufgesetzten
Gummistopfen werden durch Zusammenfahren der Stellflächen in die Fläschchen gedrückt und diese somit verschlossen.
Zu guter Letzt erhalten die Fläschchen außerhalb des Gefriertrockners noch eine Kappe, die die Stopfen
auf den Flaschen hält.
Wo Licht ist, ist auch Schatten
Die Nachteile einer Gefriertrocknung sind zum einen die lange Dauer der Herstellung häufig mehrere Tage
und die damit verbundenen Kosten, sowohl die einmaligen Anschaffungskosten eines Gefriertrockners als
auch die wiederkehrenden Energiekosten der Gefriertrocknung selbst sowie der Reinigung und Sterilisation
des Gefriertrockners zwischen zwei Chargen. Zum anderen ist auch ein gewisses Know-how erforderlich,
damit eine Gefriertrocknung zum gewünschten Produkt führt, ohne dem Produkt währenddessen Schaden
zuzufügen, da es sich bei dem Vorgang um ein hochkomplexes System handelt.
Die Vorteile bzw. die fehlenden Alternativen wiegen diese Nachteile aber wieder auf. Zum einen kann das Produkt
auf schonende Art und Weise haltbar gemacht werden, und das ohne Verlust der Wirkstoffaktivität. Zum anderen
entsteht bei der Gefriertrocknung eine poröse Struktur, die ein einfaches und schnelles Wiederauflösen ermöglicht,
was beim Anwender eine Vereinfachung bedeutet.
Die Kapazität eines Gefriertrockners wird einerseits durch die Gesamtstellfläche begrenzt, andererseits aber auch
durch die Eiskapazität, d h. die Eismenge, die der Kondensator aufnehmen kann.
Eine mögliche Alternative stellt die Pulverabfüllung dar, bei der der ganze Umweg von Auflösen, steril Filtrieren,
Abfüllen über Gefriertrocknen umgangen wird, die jedoch auch einige Nachteile hat:
der Wirkstoff muss steril vorliegen, da eine nachträgliche Sterilisation in der Regel nicht mehr möglich ist;
das Homogenisieren von Wirk- und Hilfsstoffen ist in der Regel bei Feststoffen schwieriger als bei Flüssigkeiten;
das Pulver ist schwerer löslich als ein gefriergetrocknetes Produkt.
Das Problem der kurzen Haltbarkeit in wässriger Lösung betrifft viele Wirkstoffe, so dass der Bedarf
an Gefriertrocknungskapazität im pharmazeutischen Bereich recht hoch ist. Viele Arzneimittelhersteller
haben jedoch aufgrund der hohen Anschaffungskosten eines Gefriertrockners und des fehlenden Know-hows
keine Möglichkeit, ihre eigenen Produkte herzustellen. Auch Lohnhersteller, die eine Herstellung inklusive
Gefriertrocknung als Auftragsherstellung anbieten, gibt es nicht viele, zumal für sterile Produkte noch
zusätzliche Anforderungen gelten (Produktion in Räumen der Reinraumklasse A mit Umgebungsbereich der
Klasse B unter GMP-Bedingungen).
www.pharma-food.de/utilities-services/...sungen-in-vials.html
Viele Wirkstoffe in Arzneimitteln sind in wässriger Lösung nicht lange haltbar. Sie zersetzen sich durch
Hydrolyse in einem Zeitraum von Wochen, Tagen, manchmal sogar Stunden, so dass sie nicht mehr voll
wirksam sind, wenn sie beim Patienten Anwendung finden sollen. Für Injektions- oder Infusionslösungen
stellt das ein Problem dar.
Die Technik der Gefriertrocknung stellt eine sehr schonende Methode dar, das Wasser aus der hergestellten
und abgefüllten Lösung zu entziehen, ohne die chemischen Eigenschaften zu verändern.
Der Einfriervorgang ist ein sehr wichtiger Schritt und beeinflusst maßgeblich die spätere
physikalische Struktur des Produktes.
Am Ende der Gefriertrocknung bleibt im Fläschchen ein sogenannter Kuchen aus Wirkstoff und oft
Hilfsstoffen übrig, der nahezu wasserfrei über mehrere Jahre stabil gelagert werden kann.
Die heutige Technik stellt jedoch eine Lösung des Problems zur Verfügung: die Gefriertrocknung
(auch Lyophilisation genannt), wie man es teilweise im Lebensmittelbereich von löslichem Kaffee
oder Instant-Pulver kennt. Das Arzneimittel wird in flüssiger Form hergestellt, steril filtriert,abgefüllt
und anschließend im Injektions- oder Infusionsfläschchen gefriergetrocknet.
Altbekanntes und -bewährtes Verfahren
Eine Art Gefriertrocknung nutzten schon die Inka um ihre Lebensmittel, wie z.B. Kartoffeln oder Gemüse,
haltbarer zu machen. In großen Höhenlagen der Anden verminderter Luftdruck wurde das Gemüse
nachts bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt gefroren, bei höheren Temperaturen tagsüber
sublimierte das Wasser aus den Lebensmitteln.
Eine industrielle Nutzung des Verfahrens begann während des 2. Weltkrieges, um Impfstoffe für die
Soldaten haltbar zu machen.
Ein Gefriertrockner im Produktionsmaßstab besteht aus einer Kammer mit hydraulisch verstellbaren Stellflächen,
die über ein Zwischenventil mit der Kondensatorkammer verbunden ist. Die Stellflächen sind temperierbar
und höhenverstellbar, die Kondensatorkammer verfügt über einen Anschluss für Vakuumpumpen und einer
Verbindung zum Belüften mit steril filtriertem Stickstoff oder Luft.
Die Technik der Gefriertrocknung stellt eine sehr schonende Methode dar, das Wasser aus der hergestellten
und abgefüllten Lösung zu entziehen, ohne die chemischen Eigenschaften zu verändern. Der Name sagt schon,
was passiert: Nach der sterilen Abfüllung wird das Produkt mit einem speziellen Stopfen versehen, der nur lose
aufgesetzt ist und dadurch eine Verbindung zwischen Flascheninnerem und -äußerem ermöglicht in einen
Gefriertrockner gebracht und dort eingefroren. Dies geschieht durch Kühlung der Stellflächen, auf denen das
Produkt steht, meist bei -45 oder -50 °C, auf alle Fälle unter dem Gefrierpunkt des Stoffgemisches.
Der Einfriervorgang ist ein sehr wichtiger Schritt und beeinflusst maßgeblich die spätere physikalische Struktur
des Produktes. Nach komplettem Einfrieren des Produkts wird in der Gefriertrocknerkammer ein Vakuum angelegt.
Wasser hat die erstaunliche physikalische Eigenschaft, unter bestimmten Bedingungen unterhalb eines
bestimmten Drucks nicht mehr in flüssiger Form vorliegen zu können. Diese Bedingungen werden
in der Gefriertrocknerkammer geschaffen.
Erwärmt man nun die Stellflächen, fängt das Eis an zu sublimieren, also in die Gasphase überzugehen.
Dieser Dampf kann die Flasche durch eine Lücke im Stopfen verlassen und schlägt sich am -70 bis -80 °C
kalten Eiskondensator als Eis wieder nieder. Nach und nach wird so das gesamte Eis aus dem Produkt entzogen
und als Eis am Kondensator gesammelt. In der sogenannten Haupttrocknung werden so ca. 95 % des gesamten
Wassers entfernt. In der Nachtrocknung, während der etwas schärfere Bedingungen herrschen höheres Vakuum
bzw. höhere Temperatur wird der restliche Anteil Feuchtigkeit bzw. Kristallwasser entfernt. Der gesamte Vorgang
dauert, je nach Füllmenge im Fläschchen, ein bis fünf Tage und ist ein komplexes Zusammenspiel zwischen Vakuum,
Temperatur und spezifischen Eigenschaften der Lösung.
Am Ende bleibt im Fläschchen ein sogenannter Kuchen aus Wirkstoff und oft Hilfsstoffen (zur pH-Wert-Einstellung,
als Stabilisierungs- oder Konservierungsmittel, als Gerüstbildner) übrig, der nahezu wasserfrei über mehrere Jahre
stabil gelagert werden kann. Das Vakuum in der Gefriertrocknerkammer wird am Ende des Prozesses üblicherweise
mit Stickstoff als Schutzgas gebrochen, um das Produkt vor Oxidation zu schützen. Die bisher nur lose aufgesetzten
Gummistopfen werden durch Zusammenfahren der Stellflächen in die Fläschchen gedrückt und diese somit verschlossen.
Zu guter Letzt erhalten die Fläschchen außerhalb des Gefriertrockners noch eine Kappe, die die Stopfen
auf den Flaschen hält.
Wo Licht ist, ist auch Schatten
Die Nachteile einer Gefriertrocknung sind zum einen die lange Dauer der Herstellung häufig mehrere Tage
und die damit verbundenen Kosten, sowohl die einmaligen Anschaffungskosten eines Gefriertrockners als
auch die wiederkehrenden Energiekosten der Gefriertrocknung selbst sowie der Reinigung und Sterilisation
des Gefriertrockners zwischen zwei Chargen. Zum anderen ist auch ein gewisses Know-how erforderlich,
damit eine Gefriertrocknung zum gewünschten Produkt führt, ohne dem Produkt währenddessen Schaden
zuzufügen, da es sich bei dem Vorgang um ein hochkomplexes System handelt.
Die Vorteile bzw. die fehlenden Alternativen wiegen diese Nachteile aber wieder auf. Zum einen kann das Produkt
auf schonende Art und Weise haltbar gemacht werden, und das ohne Verlust der Wirkstoffaktivität. Zum anderen
entsteht bei der Gefriertrocknung eine poröse Struktur, die ein einfaches und schnelles Wiederauflösen ermöglicht,
was beim Anwender eine Vereinfachung bedeutet.
Die Kapazität eines Gefriertrockners wird einerseits durch die Gesamtstellfläche begrenzt, andererseits aber auch
durch die Eiskapazität, d h. die Eismenge, die der Kondensator aufnehmen kann.
Eine mögliche Alternative stellt die Pulverabfüllung dar, bei der der ganze Umweg von Auflösen, steril Filtrieren,
Abfüllen über Gefriertrocknen umgangen wird, die jedoch auch einige Nachteile hat:
der Wirkstoff muss steril vorliegen, da eine nachträgliche Sterilisation in der Regel nicht mehr möglich ist;
das Homogenisieren von Wirk- und Hilfsstoffen ist in der Regel bei Feststoffen schwieriger als bei Flüssigkeiten;
das Pulver ist schwerer löslich als ein gefriergetrocknetes Produkt.
Das Problem der kurzen Haltbarkeit in wässriger Lösung betrifft viele Wirkstoffe, so dass der Bedarf
an Gefriertrocknungskapazität im pharmazeutischen Bereich recht hoch ist. Viele Arzneimittelhersteller
haben jedoch aufgrund der hohen Anschaffungskosten eines Gefriertrockners und des fehlenden Know-hows
keine Möglichkeit, ihre eigenen Produkte herzustellen. Auch Lohnhersteller, die eine Herstellung inklusive
Gefriertrocknung als Auftragsherstellung anbieten, gibt es nicht viele, zumal für sterile Produkte noch
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datadashboard.health.gov.il/COVID-19/general
Herdenimmunität ?
Herdenimmunität ?
Preis T Rowe Associates Inc / md / meldet 31,49% mehr Eigentümer von BNTX / BioNTech SE
2021-02-16 - Preis T Rowe Associates Inc / md / hat ein 13F-HR-Formular eingereicht, in dem der
Besitz von 1.574.821 Aktien der BioNTech SE (USA: BNTX) mit einem Gesamtbestand von 128.379.000 USD
zum 31.12.2017 offengelegt wird. Price T Rowe Associates Inc / md / hatte am 2020-11-16 eine frühere
13F-HR eingereicht, in der 1.197.644 Aktien der BioNTech SE im Wert von 82.913.000 USD offengelegt wurden.
Dies entspricht einer Aktienveränderung von 31,49 Prozent und einer Wertveränderung von 54,84 Prozent im Quartal.
fintel.io/so/us/bntx/price-t-rowe-associates-inc-md-
2021-02-16 - Preis T Rowe Associates Inc / md / hat ein 13F-HR-Formular eingereicht, in dem der
Besitz von 1.574.821 Aktien der BioNTech SE (USA: BNTX) mit einem Gesamtbestand von 128.379.000 USD
zum 31.12.2017 offengelegt wird. Price T Rowe Associates Inc / md / hatte am 2020-11-16 eine frühere
13F-HR eingereicht, in der 1.197.644 Aktien der BioNTech SE im Wert von 82.913.000 USD offengelegt wurden.
Dies entspricht einer Aktienveränderung von 31,49 Prozent und einer Wertveränderung von 54,84 Prozent im Quartal.
fintel.io/so/us/bntx/price-t-rowe-associates-inc-md-
datadashboard.health.gov.il/COVID-19/...p;utm_medium=referral
Biontech und Börsenguru ?
forum.finanzen.net/forum/...=postings&go=1&tnr=543008
forum.finanzen.net/forum/...=postings&go=1&tnr=543008
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