ADAP: Adaptimmune - Transforming T-Cell therapy

@Adaptimmune
new HiT platform; want curative cell products that are main stream. HiT - no dependence on presence of HLA - Karen Miller speaking
@biotrinity

als riesigen Vorteil von CAR-T gehandelte HLA-Unabhängigkeit gegenüber TCR T-Zelltherapien. Mit diesen HLA-unabhängigen TCR beweist Adaptimmune, dass sie auch typische Antikörper Ziele ohne MHC Präsentation direkt erreichen können und vermutlich besser und sicherer als CAR oder TRuC Ansätze.

Zusammen mit der geplanten patientenunabhängigen, allogenen aus Stammzellen abgeleiteten Zelltherapie iT-cells können diese HiT TCR  tatsächlich wie sonstige Medikamente aus dem Regal direkt zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen eingesetzt werden.

bist du auch afmd long?  

frage

Immatics und BioNTech bei den deutschen BioTechs ja am ehesten Bezüge zu TCR  und T-Zelltherapien. Aktuell steht dort natürlich nach dem Genentech Deal die NK Zelltherapie im Vordergrund, aber über die Ausgründung Amphivena gibt es ja noch AMV564 als T-Zell-Engager und jetzt sogar speziell bei soliden Tumoren.
Weiterhin hat Affimed ja in Zusammenarbeit mit Immatics gezeigt, dass sie in der Lage sind auch MHC-peptide als Zielantigene zu erstellen. Damit dringen sie vom CAR-T in den TCR Bereich vor und es wird spannend ob und wann wir bei Affimed oder den Partnern Genentech oder (vermutlich eher bei) RoiVant Anwendungen dafür sehen.

für die einschätzung.

ich bitte nicht um eine empfehlung aber gibts neben adap, afmd und bntx noch etwas was du als unbedingt haltenswert erachtest?

aber z.B. sicher auch Evotec, Bayer und andere die aktuell nicht unbedingt billig sind, so
auch fast alle aus  

könnte mir vorstellen, dass wir die tiefs bei adap und afmd gesehen haben.....

Gestern ein neues 52 WT bei 3,67$. Lege ich mir mal auf die Watchlist + Alert

twitter adap papst ist dieter hovekamp, er sieht marketcap potential von größer 5 mrd.

weiß nicht wie ernst ich das nehmen soll.

itechdachs. was meinst du?

aber im Vergleich mit den ex-Konkurrenten Kite und Juno, die vor der FDA-Zulassung für deutlich mehr verkauft worden sind, müsste Adaptimmune mit dem vielfach grösseren Marktpotential der soliden Tumore an den US Börsen eher das 3-4 fache von deren Marktkapitalisierung erreichen können.

Mal sehen was der Markt letztlich daraus macht - es ist ja dessen - mehr oder meist weniger rationale - "Kapitalisierung".

Meine Meinung - KEINE Handelsempfehlung.

wurde damals für 12 Milliarden und Juno für 9 Milliarden US Dollar erfolgreich übernommen, folglich ist ein Kurs von 50 Euro bei ADAP nicht unmöglich, wenn hier mal Bewegung rein kommt ins Bieterkarussel, dann geht es rund, kurzfristig sollte die 10 Dollar Marke (ca. 8,40 €) hier erreicht werden

ist schon kurios, dass adap so niedrig bewertet wird.

Bieterkarusell bei ADAP? Ich steh jetzt etwas auf der Leitung - habe ich was verpasst?

sich bald konkretisieren, nachdem GSK sich für die Aufspaltung aufgestellt hat und 3 klinische Studien im Bereich Onkologie mit Adaptimmune's NY-ESO-1 vorsieht, von denen die am weitetesten fortgeschrittene in Synovial Sarkoma als  Phase 3 / Registrierungsstudie ausgewiesen wurde. Da dürfte es dann spannend sein, ob sie nach einer Zulassung Meilensteine von Hunderten von Millionen zahlen oder lieber versuchen die ganze Firma mit dem Konkurrenzprojekt MAGE-A4 herauszunehmen. TESARO (unter dem geleichen Aufsichtsratsvorsitzenden David Mott wie Adaptimmune ;) ) wurde  mit der Zulassung für 5 Milliarden US-Dollar ausgekauft. MAGE-A4 dürfte im selben Zuge wie NY.ESO-1 die Zulassung bei Synovial Sarkoma beantragen.

Interessanter als die Einzelindikationen dürfte für mögliche Käufer der SPEAR T-Zelltherapien von Adaptimmune allerdings deren universelle 'All comer' Anwendung sein zumal wenn diese mit der allogenen Stammzelltherapie von Universal Cells bei Adaptimmune als 'off-the-shelf' Therapie kommerziell und patientenfreundlich realisiert wird. D.H. man prüft anhand einer Probe der Patientengewebe deren Antigene und HLA Klasse  und nimmt eine entsprechende Konserve aus dem Kühlregal unabhängig von der konkreten Indikation. Dies kann z.B: auch zu Multi-TAA (z.B. NY-ESO + MAGE-A4) Ansätzen genutzt werden, um ein möglichst vollständige Immunantwort auf die Tumorzellen zu initiieren oder in einer zweiten Behandlung die noch nicht erreichten Tumorzellen zu eliminieren. Die Möglichkeiten sind fast grenzenlos und Dank der Multi-Edit Möglichkeiten bei den Stammzellen nicht mehr an Vektorgrenzen gebunden.

Ob Novartis (Vorkaufsrecht im Bereich Onkologie bei GSK) und Astellas (Adaptimmunes Partner bei allogenen T-Zelltherapien) bei einer solchen Aktion teilnahmslos zusehen, wage ich zu bezweifeln.

Eine Spekulation von vielen möglichen, KEINE Handelsempfehlung.

stehen denn die chancen auf die Zulassung nächstes Jahr?

ist die mitgeteilt 41 % response rate von afami-cel efficacious genug?

bin absoluter Laie

den bisherigen Ergebnissen sollten 30-40% objektive Ansprechrate (ORR) und die mehr als doppelt so hohe Krankheitskontrolle (> 80% DCR) sowohl bei NY-ESO-1 als auch bei MAGE-A4 gegenüber den aktuellen Behandlungsaussichten von teilweise deutlich unter 10% keine Hürde darstellen. Auch das Nebenwirkungsprofil ist bislang vergleichbar mit anderen Behandlungen wie der Chemotherapie oder Bestrahlung. Adaptimmune ist dementsprechend sehr sicher, dass die aktuell vorgelegten und erwarteten MAGE-A4 Daten für die Marktzulassung im nächsten Jahr ausreichen. Von GSK kenne ich zwar keine offizielle Aussage dazu, aber es ist gleiches anzunehmen, da sie die Behandlung als Registrierungsrelevant einstufen und ein paralleles Programm zu NY-ESO-1 mit Immunocore nicht weiterführen werden.  

dazu ne nennenswerte competition

Knapp beantwortet

Ja - einige haben wie Adaptimmune frühzeitig die offensichtlichen Vorteile von jederzeit und unmittelbar verfügbaren Zelltherapien erkannt und insbesondere erste CAR T-Zelltherapien dafür entwickelt. Am bekanntesten ist Cellectis die zusammen mit Pfizer und Servier erste Probanden und dann klinische Studien dazu gestartet haben. Diese waren aber zunächst wenig erfolgreich, schwer zu handhaben und wurden später von der eigenes dafür von den exKite-Gründern neu aufgebauten Firma Allogene von Pfizer übernommen und dort praxisnäher weiterentwickelt.

Nein - diese frühen Ansätze bedienen sich typischerweise gesunder Spender, deren weisse Blutkörper entsprechend vorbehandelt aber dann ganz analog zu den autologen CAR-T Verfahren aufbereitet und tiefgefroren bereitgehalten werden. Durch Optimierungen sind so von einem Spender mehrere Empfänger (ca. 5-10 bis maximal rund 100) mit entsprechenden Dosen zu versorgen. Dies zeigt aber schon die Grenzen zu wirklichen Produkten zu kommen: Variation und Produktion sind ähnlich wie bei den autologen Verfahren, Zusatzkosten entstehen für die Spender, die Aufbereitung sowie die Lagerung. Zudem sind die allogenen Zellen möglichen Abwehrreaktionen des Immunsystems des Patienten unterworfen und nicht so beständig wie Eigenblut, sodass eine wiederholte Gabe notwendig wird.

Immer mehr - autologe Verfahren (insbesondere CAR ) versuchen wegen der langen Wartezeiten für Patienten, hohen Kosten und breiteren Verfügbarkeit auf allogene Verfahren umzustellen. Die meisten weiterhin auf Basis von Spendern ähnlich wie Cellectis/Allogene. Neuerdings vermehrt auch auf NK statt T Zellen als die ausführenden Immunzellen, da diese weniger leicht vom Immunsystem des Patienten abgewehrt werden und nicht an passende HLA Typen gebunden sind.

Und bei NK-Zellen gibt es mit FATE tatsächlich einen bekannten Konkurrenten, der wie Adaptimmune mit iPSC-Stammzellen statt Spenderzellen als Ausgangsbasis arbeitet und mit diesen schon erste CAR-NK Projekte in klinischen Studien hat. Wobei diese für die Wirksamkeit bislang auf Kombination mit bekannten Antikörper-Medikamenten bauen.

Im Gegensatz zu Adaptimmune sind praktisch all diese Ansätze bisher Antikörper-orientiert und haben nicht das volle TCR Spektrum als Ziel zur Verfügung. Auch beschränken sie sich meist - wie die autologen CAR-T Vorbilder - noch auf Blutkrebserkrankungen, Von fehlerfreier und giftfreier Genbearbeitung träumen sie sowieso alle nur und vertrauen auf möglichst fehlerfreie Selektion, um nicht selbst eventuell krebsauslösendene Mutationen einzuschleusen.

Auch Allogene oder die von Gilead übernommene Kite haben inzwischen - wie viele akademische Ausgründungen (Sana oder Century - Ticker IPSC ) - den Vorteil von stammzellbasierten Ansätzen erkannt und entsprechende vorklinische Partner gesucht und gefunden (siehe aktuelles Beispiel Kite Milliardendeal mit Shoreline).

Tebentafusp BLA Q3 2021 $IMCR

itechdachs: überholt imcr damit adap bzgl. erstes zugelassene tcell therapie?

sondern ein Engager für T-Zellen der als zweite Ausgründung von Medigene 2008 die gemeinsame Technologie der löslichen und optimierten TCR Entwicklung für die Konstruktion von BiSpezifischen Molekülen (ImmTACs bei Krebs, sowie ImmTAVs bei viralen Erkrankungen und weitere) nutzt.

Sie werden also vermutlich die erste bispezifische TCR Therapie zugelassen bekommen, während die CAR-T T-Zelltherapien von Novartis und anderen ja schon seit Jahren am Markt sind.  Adaptimmune (oder GSK) könnten dann im nächsten Jahr als die erste TCR T-Zelltherapie folgen. Die zweite Besonderheit für Immunocore und Adaptimmune ist dabei das Anwendungsgebiet der soliden Tumore, in dem sie die ersten sein dürften (neben eventuell TILs von IOVA).

Auf jeden Fall aber ein grosser Erfolg für die TCR Technologie - und ein Armutszeugnis für das alte Medigene Management von 2008-2014.

ich frage einfach jeden Tag was:-) geb kurz feedback, falls es dir zu viel wird.

perspektivisch: im erfolgsfall werden nk engager wie afmd und tcr therapien wie adap als komplementäre ansätze bestehen, oder ist das ein winner takes it all langfristig?

zu tun hat, gerne.

Es sollte für fast alle Ansätze eine Nische geben, aber der  einfache Ansatz von Affimed mit MD Anderson - allgemein verfügbare NK-Zellen mit Zielantigen-spezifischen ICE zu präparieren - könnte m.E. tatsächlich ein Schlag für die ganzen ausgefeilten Techniken von gen-manipulierten CAR-T & CAR-NK bis TCR Zelltherapien aber auch für alle anderen Engager-Konstrukten werden. Warum sollte noch jemand aufwendig Zellen manipulieren oder Patienten den Nebenwirkungsrisiken von T-Zelltherapien / BiSpezifika / mAbs aussetzen, wenn eine 'billige' NK-Zelltherapie von der Stange + spezifischem, auswechselbarem iCE Engager mindestens gleichwertige Ergebnisse ohne die Nachteile erreicht. Aber noch ist es nicht soweit und der durchschlagende Erfolg insbesondere in Bezug auf anhaltende Heilung auch bei den MD Anderson Probanden nicht erbracht, insbesondere auch noch nicht bei soliden Tumorarten und ohne chemotherapeutische Lymphodepletion.

Bei den soliden Tumoren könnte eine universelle TCR T-Zelltherapie von der Stange, wie Adaptimmune sie anstrebt, zumindest in der Zweitlinientherapie ebenso den Markt besetzen, auch wenn sich hier jeder weitere Verbesserungen mit 100% Ansprechen und Heilung erhoffen wird.

Vorläufig bleiben also beide / andere erfolgreiche Ansätze komplementär soweit sie tatsächlich die gleiche Zielgruppe bedienen können. Solange keine dauerhafte und 100% Heilung erreicht wird oder Rückfälle & Resistenzen vorkommen, bleibt für die alternative Therapie immer noch die Anwendung bei diesen schwierigen Fällen.