Deleuze steht in der langen Tradition europäischer Denker, die sich mit der Kritik des Essentialismus beschäftigten (Spinoza, Nietzsche). Was sollte jedoch an dessen Stelle treten? Für Deleuze war dies das All-Eine, die Totalität von Allem, die das gesamte physikalische Universum und seine Möglichkeitsbedingungen umfasst. Deleuze richtete sich damit auch gegen den Platonismus. Platons Auffassung war, dass die Dinge der Welt nur unvollkommene Manifestationen von Ideen seien, die selbst vollkommen, ewig und unveränderlich sind. Deleuze setzte dem seine Vorstellung von der Welt des Virtuellen entgegen. Jede Realisierung von Gegenständen in der Welt ist ein Nexus (Ort eines Verbundenseins) von Virtualitäten, die notwendigerweise unvollkommen miteinander interagieren. Da sie unvollkommen sind, stören sie auch die zukünftige Realisierung von Virtualitäten.
In politischer und moralischer Hinsicht ist diese Auffassung für Deleuze eine Verpflichtung, den Faschismus und den Kapitalismus abzulehnen. Beide erscheinen als Versuche, die Instabilität der physischen Welt zu leugnen und die Möglichkeiten der Realisierung einzuschränken. Stattdessen solle man die Instabilität und Unvollkommenheit der realen Welt akzeptieren und sich frei durch die Realisierungen der Virtualität bewegen.
Deleuze' Werk trägt daher Züge eines Anti-Hegelianismus. Es ist für ihn nicht die Dialektik des Willens (von Herr und Knecht), die Veränderung hervorbringt, sondern interne, immanente Differenz. Von Henri Bergson übernimmt Deleuze die Idee der Dauer, die Körperzeit, in der der Körper selbst Differenz hervorbringt, ohne dafür Anstoß von außen zu benötigen.
Begriffe sind für ihn nicht Ideen (im Sinne Hegels), die die reale Welt transzendieren und dadurch negieren, sondern sie stehen an einer Bruchstelle zwischen den Gegenständen, die Veränderung und Durchdringung ermöglicht. Der Begriff ermöglicht neue Verbindungen zwischen den Dingen, indem er ihre virtuellen Unbestimmtheiten verknüpft. Er ist somit in positivem Sinne produktiv. Deleuze' Philosophie kennt keine Negation in Hegels Sinne; sie trägt die Züge reiner Affirmation der Verknüpfung des bisher Unverbundenen.Zwei Schlüsselwerke von Deleuze, die beiden Bände von Kapitalismus und Schizophrenie, sind in gleichem Maße Arbeiten von Félix Guattari. Anti-Ödipus (Band I) versteht sich als Kritik der Psychoanalyse von Jacques Lacan und Sigmund Freud. Die Psychoanalyse erscheint hier als Instrument der Aufrechterhaltung von (unter anderem kapitalistischer) Dominanz und Repression, vor allem durch die Unterwerfung des Subjekts unter die phallische Struktur der Kultur. Dagegen entwerfen Deleuze und Guattari das Konzept der Wunschmaschine, eines maschinell gedachten Unbewussten, das, anders als in der Psychoanalyse, nicht sprachlich strukturiert ist. Das Subjekt ist demnach nicht vom negativen Mangel gekennzeichnet (wie bei Lacan), sondern vom positiven Wunsch.
In Tausend Plateaus (Band II) wird die philosophische Tradition des Rationalismus, vor allem der Hegelianismus, einer radikalen Kritik unterzogen. Deleuze und Guattari propagieren Heterogenität, Vielheit, nomadische Wissenschaft und den organlosen Körper. Eines ihrer meistrezipierten Konzepte, das Rhizom, soll eine Alternative zu gedanklichen Modellen sein, die als „Bücher“ Anspruch auf Repräsentation der Welt erheben. Dazu gehört der Baum des Wissens, der seit Platon das zentrale Modell für die hierarchische Organisation der Wissenschaften war, aber auch deren modernistische Gegenkonzeption der „Wurzelbüschel“, die als Gegenbewegung in der Weltbeschreibung eine Fragmentarisierung (genannt werden James Joyce und Friedrich Nietzsche) erreichen will, durch diesen Prozess aber stetig Verweise auf höher gedachte, allumfassende Einheiten bewahrt. Das Rhizom wurde vor allem auch in der Medientheorie als Metapher zur Beschreibung von Hypertext-Netzwerken verwendet. Nomadische Wissenschaft ist für Deleuze und Guattari der positive Gegenbegriff zur monarchischen Wissenschaft. Damit bezeichnen sie zwei Modelle von Macht. Monarchische Wissenschaft trennt zwischen Macht und Handlung, was zur Arbeitsteilung zwischen intellektueller und körperlicher Arbeit führt. In der nomadischen Wissenschaft bleiben sie dagegen vereint.
Deleuze interpretiert Spinoza folgend: Es gäbe eine „trübsinnige Leidenschaft“, wo Lust nicht als solche, sondern als Unlust erfahren wird. Robert Pfaller sieht für solche trübsinnigen Leidenschaften folgende Beispiele: Entrüstung, Pflichterfüllung, Heldentum, Rechthaberei, Zorn, Eifer, Schuldgefühle, Starrsinn usw. Leider gehen dabei Glück und Liebe verloren. Ich handle nicht mehr selbstschöpferisch und frei bezogen auf den gegenwärtigen Kontext, sondern unterstelle mein Handeln einem Konzept, einer Ideologie.