www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22577891
Jacek K. Pinski, Andrew V. Schally, Denice D Tsao-Wei, Tanya B. Dorff, Susan G. Groshen, Shigang Xiong, David I. Quinn, Yu-Chong Tai, Jürgen Engel, Stephen V. Liu; Universität von Südkalifornien Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA; VA medizinische Mitte; Universität von Miami School of Medicine, Miami, FL; Kalifornien Institut für Technologie, Pasadena, CA; Aeterna Zentaris, Quebec, QC, Kanada
Hintergrund: Der Rezeptor für luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (LHRH-R) ist hoch exprimiert auf CRPC-Zellen und ist ein potentielles therapeutisches Ziel. AEZS-108 ist ein LHRH-zytotoxisches Hybrid, das einen LHRH-Agonisten kovalent mit Doxorubicin koppelt. Wir berichten über die abgeschlossene Phase I-Studie von AEZS-108 bei Männern mit Taxan-resistenten CRPC. Wir untersuchten die Visualisierung der AEZS-108-Internalisierung in zirkulierende Tumorzellen (CTCs), die die Auto-Fluoreszenz von Doxorubicin ausnutzten und auch die LHRH-R-Expression auf CTCs untersuchten. Methoden: Dies war eine Dosis-Eskalation Phase I-Studie bei Männern mit Taxan-resistenten CRPC zur Bestätigung der Dosis in einer Phase-I-Studie bei Frauen etabliert. Standard 3 + 3-Design wurde mit geplanten Expansion an der MTD verwendet, um sicherzustellen, dass 6 Patienten 2 + Kurse ohne DLT erhalten. Die Zulassungskriterien beinhalten die Progression der Erkrankung trotz der vorherigen LHRH-Agonisten- und Taxantherapie. Patienten erhielten AEZS-108 alle 21 Tage bis zum Fortschreiten oder inakzeptabler Toxizität. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit. CTCs wurden mit einem neuartigen Schlitz-Mikrofilter eingefangen und durch PSA- und DAPI-Färbung identifiziert. AEZS-108 Internalisierung wurde durch Fluoreszenzmikroskopie visualisiert. Ergebnisse : Achtzehn Männer mit einem Median von 2 vorherigen Chemotherapie-Regimen (Bereich 1-5) und einem medianen PSA von 106,4 ng / mL (Bereich 8,4-1624,0) eingeschrieben von November 2010 bis August 2012. Die Dosis wurde von 160 mg / m eskaliert 2 bis 210 mg / m 2 und dann 267 mg / m 2 . Es gab 2 DLTs in den 7 Männern, die 267 mg / m 2 (Grad 4 Neutropenie) erhielten, was zu einer Deeskalation von 210 mg / m 2 führte,wo 1 von 8 Männern ein DLT (Grad 4 neutropenisches Fieber) erlitt und 210 mg / 2 als die MTD. Signifikante nichthämatologische Toxizitäten schlossen einen Fall von Grad-3-Übelkeit ein. Keine Kardiotoxizität wurde auf serielle Bewertung gesehen und 6 Patienten 6 Zyklen abgeschlossen. Die Internalisierung von AEZS-108 wurde in CTC 1-3 Stunden nach der Dosierung konsistent dargestellt. Die maximale PSA-Antwort war bei 8 von 18 Männern stabil oder erniedrigt. Schlussfolgerungen: Die MTD von AEZS-108 bei Männern mit Taxan-resistenten CRPC ist 210 mg / m 2 , die unterhalb der MTD bei Frauen mit feuerfesten endometrialen, Eierstock-und Brustkrebs. Die Aktivität von AEZS-108 war in dieser stark vorbehandelten Population vielversprechend. Der Phase-II-Teil entsteht derzeit. Klinische Studieninformation: NCT01240629 .