GPC Produktbetrachtung

Hallo,

Meine ID musste ich von nachgedacht wechseln, weil ich mir natuerlich mein Passwort nicht gemerkt hatte.
Die letzten Tage habe ich mich bemueht ein paar Informationen zu GPC zusammenzutragen, die hilfreich sein koennten. Was mich generell ueberrascht, ist dass die meisten der Biotechs schon so lange an der Boerse sind und eigentlich noch gar nichts geleistet haben.
Zu GPC Produkten:
Satraplatin: Satraplatin ist in gewissem Sinne eine Weiterentwicklung von Cisplatin. Beides sind oxidierte Platinverbindungen, die bei DNA Kontakt Vernetzungen der DNA herbeifuehren, die zum Zelltod fuehren koennen. Beide haben massive Nebenwirkungen, obwohl diese bei Satraplatin etwas niedriger sind. Auf jeden Fall erlauben sie nicht besonders hohe Dosen. Der Vorteil von Satraplatin ist, dass es oral genommen werden kann, der Nachteil, dass es relativ schnell reduziert wird. Eine der Hauptmoeglichkeiten der Resistenz fuer Tumorzellen ist eine erhoehte Glutathionkonzentration. Glutathion reduziert alle moeglichen Molekuele unspezifisch und kann relativ leicht von der Zelle produziert werden. Der Mechanismus ist von Natur aus angelegt, denn Glutathion wird als zellulaere Antwort auf oxidativen Stress verwendet. Ausserdem koennen die von Satraplatin herbeigefuehrten DNA-Schaeden relativ leicht zellulaer repariert werden. Der Vorteil, den ich sehe, ist, dass Cisplatin eine wirksame Substanz ist und ich denke, dass die Chancen fuer Satraplatin nicht schlecht stehen, wenigstens fuer eine Weile einen Teil des Marktes zu bedienen, was meiner Meinung nach hauptsaechlich aufgrund der oralen Gabe der Fall sein wird. ipollit hat die Moeglichkeit der Kombination mit Strahlentherapie angesprochen und die scheint mir auch Sinn zu machen, vor allem weil die Nebenwirkungen relativ verschieden sind.
MHCII Antikoerper:
          §Meine Meinung zu Antikoerpern habe ich allgemein schon mal frueher gepostet. Dort sind sicherlich einige Entwicklungen moeglich, es gilt aber zu beachten, dass andere Firmen hier einen erheblichen Kenntnisvorsprung haben. Das gilt allgemein fuer Antikoerper. Speziell ist fuer GPC die Entwicklung gegen MHCII Komplexe eine Moeglichkeit Lymphoma und Leukaemie zu behandeln, da MHCII auf Lymphozyten zu finden ist, die mit diesem Komplex Antigene fuer T-Zellen praesentieren. Der Vorteil ist, dass der Effekt hauptsaechlich auf aktivierte oder Krebs Lymphozyten wirkt. Richtig ist auch das Z Nagy in diesem Gebiet gute Arbeit geleistet hat.
Cdk-Inhibitoren:
Cdk-Inhibitoren sind, wie ich vorher auch schon mal gepostet habe generell eine interessante Idee als Anti-Krebsmittel. Der Grund fuer die vielen Patente ist hauptsaechlich die Tatsache, dass die Molekuele die als Cdk-Inhibitoren wirken relativ leicht durch kombinatorische Chemie hergestellt werden koennen. Was GPC dort im Speziellen hat, weiss ich nicht, aber das Problem ist, dass die Signalkaskaden zwar recht gut erforscht sind, ein spezieller Angriff auf Krebszellen meines Wissens nach allerdings nicht so einfach ist, daher die Toxizitaetsprobleme. Im uebrigen forscht GPC hier garantiert nicht allein, denn Cdk-Inhibitoren sind schon eine halbe Ewigkeit bekannt.
Angiogenese-Inhibitoren:
Angiogenese ist die Neubildung von Blutgefaessen. Die laeuft in Tumorgebieten verstaerkt ab, weil dort natuerlich ab einer gewissen Groesse Durchblutungsprobleme auftreten. Angiogenese-Inhibitoren eignen sich deshalb hauptsaechlich als Tumorstatika. Ein interessanter Gedanke ist die indirekte Verwendung von Angiogenese als Tumormarker. Die Verwendung als Medikament kann ich ohne genauere Angaben nicht beurteilen, aber ich habe einige Leute angeschrieben, die ich in Martinsried kenne. Vielleicht koennen die etwas ueber GPC herausfinden.

Mein Fazit:
Die besten Kandidaten fuer GPC sehe ich in Satraplatin und in den MHCII Antikoerpern. Wann es zu einem Einsatz und damit zu einer echten Kursrelevanz kommt, kann natuerlich schlecht beurteilt werden, aber fuer beide Medikamentengruppen sind schon eine Menge klinischer Studien gelaufen, die eine Abwicklung erleichtern sollten. Ueber das Marktpotenzial weiss ipollit sicherlich mehr.  

Fand eure Berichte klasse und habe somit GPC mal damit Konfrontiert, hier die Antwort.

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Sehr geehrter Herr B.....,
vielen dank für Ihre erneute Anfrage und Ihr Interesse an der GPC Biotech AG
Gerne beantworte ich Ihnen die unten angefügten Fragen. Ich habe die Antworten direkt unten in die entsprechenden Texte Ihrer Mail eingefügt.

Bei weiteren Fragen stehe ich Ihnen gerne zur Verfügung.

Viele Grüße aus Martinsried
GPC Biotech AG
Martin Braendle
Manager, Investor Relations &
Corporate Communications
Fraunhoferstraße 20
D-82152 Martinsried
Tel:  +49 (0) 89 85 65 26 93
Fax:  +49 (0) 89 85 65 26 10
martin.braendle@gpc-biotech.com
www.gpc-biotech.com



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-----Ursprüngliche Nachricht-----
Von: MrGeoworks@aol.com [mailto:MrGeoworks@aol.com]
Gesendet: Donnerstag, 23. Oktober 2003 07:20
An: Investor (Biotech)
Betreff: Producktbetrachtung ?


Hallo, habe das im Arivaboard gefunden und möchte gerne wissen ob sie diese meinung teilen.

Mfg

Grenke


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Die letzten Tage habe ich mich bemueht ein paar Informationen zu GPC zusammenzutragen, die hilfreich sein koennten. Was mich generell ueberrascht, ist dass die meisten der Biotechs schon so lange an der Boerse sind und eigentlich noch gar nichts geleistet haben.[Brändle, Martin]  Gut, diese Aussage kann ich wirklich nicht nachvollziehen. Für GPC Biotech gesprochen stimmt dies definitiv nicht. Ich denke, dass man sich alleine den Newsflow seit Anfang des Jahres anschauen muss, um dies zu erkennen. Bei einem Blick auf die amerikanische Biotech-Szene, die hier ja meist als Vorzeigebeispiel aufgeführt wird, muss man darauf achten, dass man hier nicht Äpfel und Birnen vergleicht. Die meisten Unternehmen dort sind 10 Jahre, einige sogar 20 Jahre älter. Dass Unternehmen wie Amgen, Genentech, aber auch MedImmune, Gilead und Idec damit weiter sind, ist ganz klar. Ein interessanter Vergleich ist es sich anzuschauen wie z.B. die drei zuletzt genannten Unternehmen, die Mitte/Ende der 80er Jahre gegründet wurden nach 6-8 Jahren Existenz positioniert waren.
- MedImmune 1995:
   -aktuelle MarketCap: ca. 7,6 Mrd USD
   -Umsatz: 14 Mio. USD
   -Cash: 48 Mio. USD
   -Produkte in der klinischen Entwicklung: 2
- Gilead 1994:
   -aktuelle MarketCap: ca. 12 Mrd USD
   -Umsatz: 4 Mio. USD
   -Cash: 115 Mio. USD
   -Produkte in der Klinik: 2
-IDEC 1993:
   -aktuelle MarketCap: ca. 5,2 Mrd USD
   -Umsatz: 12 Mio. USD
   -Cash: 50 Mio. USD
   - Produkte in der Klinik: 2

Zum Vergleich GPC Biotech:
   -aktuelle MarketCap: ca. 170 Mio. €
   -Umsatz 2002: 21,5 Mio. €
   -Cash 30. Juni 2003: 104,3 Mio. €
   -Produkte in der Klinik: 2

Dies sind dann schon eher Äpfel und Äpfel, bzw. Birnen und Birnen. Und mit einem Phase-3-Kandidaten mit einem Umsatzpotenzial von mehr als 500 Mio. USD, muss sich eine GPC Biotech international nicht verstecken. Gerade das Interesse der US-Investoren in den letzten Monaten unterstreicht dies. Was uns zum nächsten Thema bringt:

Zu GPC Produkten:
Satraplatin: Satraplatin ist in gewissem Sinne eine Weiterentwicklung von Cisplatin. Beides sind oxidierte Platinverbindungen, die bei DNA Kontakt Vernetzungen der DNA herbeifuehren, die zum Zelltod fuehren koennen. Beide haben massive Nebenwirkungen, obwohl diese bei Satraplatin etwas niedriger sind. Auf jeden Fall erlauben sie nicht besonders hohe Dosen. Der Vorteil von Satraplatin ist, dass es oral genommen werden kann, der Nachteil, dass es relativ schnell reduziert wird. Eine der Hauptmoeglichkeiten der Resistenz fuer Tumorzellen ist eine erhoehte Glutathionkonzentration. Glutathion reduziert alle moeglichen Molekuele unspezifisch und kann relativ leicht von der Zelle produziert werden. Der Mechanismus ist von Natur aus angelegt, denn Glutathion wird als zellulaere Antwort auf oxidativen Stress verwendet. Ausserdem koennen die von Satraplatin herbeigefuehrten DNA-Schaeden relativ leicht zellulaer repariert werden. Der Vorteil, den ich sehe, ist, dass Cisplatin eine wirksame Substanz ist und ich denke, dass die Chancen fuer Satraplatin nicht schlecht stehen, wenigstens fuer eine Weile einen Teil des Marktes zu bedienen, was meiner Meinung nach hauptsaechlich aufgrund der oralen Gabe der Fall sein wird. ipollit hat die Moeglichkeit der Kombination mit Strahlentherapie angesprochen und die scheint mir auch Sinn zu machen, vor allem weil die Nebenwirkungen relativ verschieden sind.
[Brändle, Martin] Es ist richtig, dass Cisplatin eine Urform der Platinum-Derivate ist. Interessanterweise war damals unser Chef der klinischen Entwicklung, Dr. Marcel Rozencweig beim NIH mit der Entwicklung von Cisplatin betraut und später bei BMS auch für die Entwicklung für Carboplatin verantwortlich. Vor rund 10 Jahren als die ersten gezielten Krebstherapien, wie z.B. Antikörper usw. in der Entwicklung waren, bzw. langsam auf den Markt kamen, dachten viele Vertreter in der Pharmaindustrie, dass dies das Ende der Chemotherapien bedeuten würde. Das Gegenteil ist der Fall! Und gerade die Platinum-Derivate bilden weiterhin das Rückrad dieser Therapieform. Im letzten Jahr hat Carboplatin weiterhin über 700 Mio. USD Umsätze generiert. Das erst seit wenigen Jahren vermarktete Oxaliplatin von Sanofi-Sythelabo hat in den ersten 9 Monaten dieses Jahres bereits rund 600 Mio. USD erlöst. Sanofi-Sythelabo hat zudem kürzlich die Peaksales-Prognose für Oxaliplatin auf 1,5 Mrd USD erhöht. Auch dies bestätigt die Wichtigkeit dieser Wirkstoffklasse.
Interessant ist hierbei auch, dass auch die neuen Therapieformen meist erst in Kombinationsbehandlungen ihre Wirksamkeit ausspielen. Die wirksamste Therapie mit dem Antikörper Herceptin von Genentech/Roche beispielsweise ist in Kombination mit einem Platinum-Derivat. Auch die sogenannten Angiogenese-Hemmer, die nach einem wissenschaftlichen Hype in den 90er Jahren fast schon wieder todgesagt wurden, konnten auf dem diesjährigen ASCO-Kongress eine Auferstehung feiern, da für Avastin von Genentech Daten präsentiert werden konnten, die vom sonst eher kritischen Fachpublikum sogar Beifallsbekundungen erntete. Wenn man sich die Daten einmal anschaut, stellt man fest, dass diese Daten nicht durch eine Monotherapie entstanden sind, sondern durch eine Kombinationstherapie zusammen mit ....... richtig, einem Platinum-Derivat. Was zeichnet Satraplatin innnerhalb dieser Wirkstoffklasse besonders aus? Zum einen muss man festhalten, dass keines der anderen Platinums in der Zulassungsindikation von Satraplatin, Hormon-resistentem Prostatakrebs, Wirksamkeit gezeigt hat. Außerdem wären einige zu toxisch. Cisplatin z.B. weist eine sehr starke Nevrotox. (Nieren) auf. Bei der Hauptpatientengruppe (ältere Männer), bei den oft schon die Nierenfunktion eingeschränkt ist, wäre es daher auch schon ein Problem das Medikament hoch genug zu dosieren. Oxaliplatin hat in dieser Indikation ebenfalls keine Wirksamkeit gezeigt und weist ein Nebenwirkungsprofil auf, bei dem hauptsächlich Neurotox. heraussticht. Satraplatin hat bei über 600 bisher behandelten Patienten ein überaus günstiges Nebenwirkungsprofil aufgewiesen.
Neben diesen Eigenschaften ist die orale Verfügbarkeit von Satraplatin (als Tablette) unserer Meinung nach ein signifikanter Vorteil gegenüber einer intravenösen (i.v.) Verabreichungsform. Dieser Vorteil wurde in den Ausführungen oben bereits angesprochen. Warum ist dies ein wichtiger Vorteil? Allgemein geht der Trend hin zu einer ambulanten Behandlungsform. Dies wird neben den Vorteilen für die Patienten selbst durch den Kostendruck in den Gesundheitssystemen unterstützt. Bei Medikamenten bedeutet dies dann, dass es möglich sein muss, sie als Tablette zu nehmen. Von der Ärzteseite wurden bereits die Bestrahlungsärzte angesprochen, die in den wenigsten Fällen für eine i.v.-Behandlung ausgerüstet sind, aber problemlos ein Medikament verschreiben können. In den USA werden Bestrahlungen bei Krebs doppelt so häufig angewendet wie eine Chemotherapie! Im Prostatakrebs-Bereich gelten ähnliche Infrastruktur-Voraussetzungen wie beim Radiologen auch für den Urologen. Normalerweise ist der Urologe die erste Anlaufstation für einen Patienten mit Prostatakrebs, daher werden die meisten Patienten von Urologen behandelt. Schreitet die Krankheit mit der Zeit aber weiter voran, kann der Urologe irgendwann dem Patienten keine wirksame Therapie mehr bieten und muss ihn zum Onkologen überweisen. Damit ist der Patient für den Urologen verloren. Könnte er seinem Patienten weiterhin eine wirksame Therapie, auch in diesem fortgeschrittenen Stadium der Krankheit bieten, könnte er den Patienten weiter behandeln und müsste ihn nicht abgeben nur weil er nicht über die notwendige Infrastruktur verfügt. Die Möglichkeit den Patienten weiter zu behandeln gibt es also nur, wenn das Medikament als Tablette genommen werden kann. Aus Marketing-Sicht könnte dies daher ein sehr großer Vorteil sein.


Ich muss dem Autor des oben aufgeführten Textes Recht geben, dass es bezüglich des Wirkmechanismus innovativere Medikamente als Satraplatin gibt, die bei Wissenschaftlern das Herz höher schlagen lassen. Genau diese wissenschaftliche Ausrichtung wird ja gerade deutschen Biotechs oftmals nachgesagt. Es würde zu wissenschaftlich und nicht marktgerecht gedacht. GPC Biotech verfügt über ein ausgesprochen erfahrenes Management. Daher ist es unsere Strategie ein ausgewogenes Portfolio aufzubauen. Natürlich eines mit mehreren Kandidaten in der Pipeline, aber auch ein Portfolio, das äußerst innovative, aber durch diese Neuheit auch in der Entwicklung riskantere Ansätze (CDKs, MHC-II-Antikörper), mit weniger riskanten Programmen kombiniert. Zu diesen weniger riskanten Programmen gehört z.B. Satraplatin, da der Entwicklungspfad bekannter ist, als bei einer Wirkstoffklasse, bei der noch kein Vertreter als Anhaltspunkt für die Entwicklung durch den Zulassungsprozess gegangen ist. Eine Frage von mir an Sie als Aktionär wäre daher auch: wenn GPC Biotech mit Satraplatin eines Tages mehr als 500 Mio. USD Dollar Umsatz erlösen würde, wäre es für Sie wirklich wichtig, durch welchen Wirkmechanismus das Medikament wirkt? Wäre es nicht entscheidend, dass es wirkt und diese Umsätze generiert?
Innovativ ist aber jedoch die Entwicklungstrategie von Satraplatin! Auch hier zeigt sich die Erfahrung des Managementteams. Es wurde ein SPA-Prozess durchlaufen, die FDA hat einen "Ersatzendpunkt" und damit ein "accelerated approval" genehmigt ("Time to disease progression" statt "survival"), Fast-Track-Status wurde erteilt etc.... Wir erwarten hier auch, dass der Markt für Chemotherapeutika, z.B. durch Taxotere von Aventis erheblich ausgeweitet wird. Stellt Taxotere eine Gefahr für Satraplatin dar? Unserer Meinung nach ist genau das Gegenteil der Fall! Es ist durch zahlreiche Studien bekannt, dass die Wirkstoffklasse der taxanes (zu der Taxotere gehört) und die der Platinum-Derivate (z.B. Satraplatin) synergistisch wirken. Ich verweise hier auf meine Ausführungen zu Kombinationstherapien weiter oben. Ein weiterer Trend ist, dass Chemotherapien immer früher eingesetzt werden. Da die Zulassungsstudie von Satraplatin in 2nd line läuft (Patienten sind bereits mit einer anderen Chemotherapie vorbehandelt) wird der Bedarf für eine 2nd line Therapie natürlich umso größer, je mehr Patienten bereits ein 1st line Treatment bekommen haben und je früher dies stattgefunden hat. Das Timing für Satraplatin könnte daher ideal sein.

MHCII Antikoerper:
          Meine Meinung zu Antikoerpern habe ich allgemein schon mal frueher gepostet. Dort sind sicherlich einige Entwicklungen moeglich, es gilt aber zu beachten, dass andere Firmen hier einen erheblichen Kenntnisvorsprung haben. Das gilt allgemein fuer Antikoerper. Speziell ist fuer GPC die Entwicklung gegen MHCII Komplexe eine Moeglichkeit Lymphoma und Leukaemie zu behandeln, da MHCII auf Lymphozyten zu finden ist, die mit diesem Komplex Antigene fuer T-Zellen praesentieren. Der Vorteil ist, dass der Effekt hauptsaechlich auf aktivierte oder Krebs Lymphozyten wirkt. Richtig ist auch das Z Nagy in diesem Gebiet gute Arbeit geleistet hat.

[Brändle, Martin] Ich vermute, dass hier ein gewisses Missverständnis vorliegt. Um das vorwegzustellen: GPC Biotech ist keine Antikörper-Company wie z.B. CAT, Morphosys etc. Bei unserem MHC-Klasse-II-Antikörper (1D09C3) sind wir sehr gut aufgestellt, was die Kenntnisse des Targets (Zielmolekül) angeht, des Wirkmechanismus in der Zelle etc. Das ist entscheidend! Wir sind damals zu einem Antikörper-Spezialisten gegangen, um einen Antikörper für dieses Target "bauen" zu lassen. Diese Arbeiten haben zu einem humanen, hoch affinen Antikörper geführt und sind schon länger abgeschlossen. Das Antikörper-Programm soll im nächsten Jahr in die Klinik gehen ist enorm spannend, da 1D09C3 in der Vorklinik einige Vorteile gegenüber bisherigen Antikörpern gezeigt hat. Er ist z.B. sehr viel gezielter als viele ander Antikörper. Rituxan z.B. tötet alle B-Zellen, da alle das Zielmolekül für Rituxan aufweisen. 1D09C3 dagegen tötet aktivierte, MHC-II-positive Zellen. Nach einer vorausgegangenen Chemotherapie ist das Immunsystem sehr geschwächt. Viele Antikörper benötigen jedoch das Immunsystem, was die eigentliche "Arbeit" macht und die Tumorzellen tötet. 1D09C3 für die Tumorzellen auch ohne ein funktionierendes Immunsystem in den programmierten Zelltod. Alle B-Zellen zu töten hat auch den nachteil, dass die B-Zellen das Immunsystem durch Produktion von Antikörpern wieder mit aufbauen. Und außerdem hat 1D09C3 den Vorteil, dass es sich um einen humanen Antikörper handelt und nicht teilweise Stücke von Mausantikörpern o.ä. enthält. Ein sehr spannender Aspekt ist auch, dass 1D09C3 Synergien mit Rituxan gezeigt hat. Dies kommt wahrscheinlich daher, dass sie ein unterschiedliches Target auf der Zelloberfläche angreifen und durch einen unterschiedlichen Mechanismus wirken. Mögliche Kombinationstherapie? Aber, ich möchte auch hier noch einmal ausdrücklich darauf hinweisen, dass dieses Medikamentenprogramm erst noch in der Klinik, am Patienten, beweisen muss, dass diese vielversprechenden vorklinischen Aspekte sich auch am Menschen bestätigen!

Cdk-Inhibitoren:
Cdk-Inhibitoren sind, wie ich vorher auch schon mal gepostet habe generell eine interessante Idee als Anti-Krebsmittel. Der Grund fuer die vielen Patente ist hauptsaechlich die Tatsache, dass die Molekuele die als Cdk-Inhibitoren wirken relativ leicht durch kombinatorische Chemie hergestellt werden koennen. Was GPC dort im Speziellen hat, weiss ich nicht, aber das Problem ist, dass die Signalkaskaden zwar recht gut erforscht sind, ein spezieller Angriff auf Krebszellen meines Wissens nach allerdings nicht so einfach ist, daher die Toxizitaetsprobleme. Im uebrigen forscht GPC hier garantiert nicht allein, denn Cdk-Inhibitoren sind schon eine halbe Ewigkeit bekannt.

[Brändle, Martin] Der Zellzylus ist für die Krebsentstehung ein ganz grundsätzlicher Mechanismus. Daher ist es natürlich sinnvoll auch in der Medikamentenentwicklung hier anzusetzen. Der vollständige Ablauf des Zellzyklus ist jetzt schon ein paar Jahre bekannt (hierfür gab es den Nobelpreis), jedoch ist noch kein Medikament, das in diesen Zyklus eingreift auf dem Markt. Dies zeigt, dass es sich hierbei nicht nur um einen äußerst spannenden, sondern auch um einen sehr schwierigen Ansatz handelt.
GPC Biotech verfügt in diesem Feld über langjährige und sehr große Expertise sowie über zahlreiche Patente, die diese Erkenntnisse auch absichern. Wir denken, dass wir über ein sehr spannendes CDK-Programm verfügen und möchten die Entwicklung in diesem Bereich weiter voran bringen.
Angiogenese-Inhibitoren:
Angiogenese ist die Neubildung von Blutgefaessen. Die laeuft in Tumorgebieten verstaerkt ab, weil dort natuerlich ab einer gewissen Groesse Durchblutungsprobleme auftreten. Angiogenese-Inhibitoren eignen sich deshalb hauptsaechlich als Tumorstatika. Ein interessanter Gedanke ist die indirekte Verwendung von Angiogenese als Tumormarker. Die Verwendung als Medikament kann ich ohne genauere Angaben nicht beurteilen, aber ich habe einige Leute angeschrieben, die ich in Martinsried kenne. Vielleicht koennen die etwas ueber GPC herausfinden.

[Brändle, Martin] Wie oben beschrieben war dieser Ansatz anfangs begeistert gefeiert und zwischenzeitlich fast schon wieder beerdigt worden. Nach ASCO 2003 und der Präsentation der Avastin-Daten ist es nun wieder die Begeisterung, die überwiegt. Es ist ein spannender Ansatz dem Tumor den "Nahrungsnachschub" abzudrehen. Auch wir haben hier ein Programm, welches diesen Ansatz verfolgt, sich aber noch in einem sehr frühen Stadium befindet.

So ihr beiden viel spass

gruß Grenke

For nearly 40 years, the medical treatment of colorectal cancer had been limited to the fluoropyrimidines until the recent development of irinotecan (CPT-11). In the past decade, a new agent has appeared, oxaliplatin. This third-generation platinum compound has synergistic activity with 5-fluorouracil and is non-cross-resistant with 5-fluorouracil, CPT-11, and other platinum agents. Numerous clinical trials in Europe have demonstrated the activity of oxaliplatin in patients with untreated and refractory metastatic colorectal cancer. Nevertheless, the US Food and Drug Administration recently denied approval for oxaliplatin as first-line treatment of colorectal cancer because of a lack of clear-cut survival advantage in clinical trials.

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die Resistenz-Frage spielt anscheinend eine wichtige Rolle... Satraplatin sollte eine Resistenz möglichst unabhängig von anderen Resistenzen aufweisen
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Eloxatine® (Oxaliplatin) Obtains Marketing Approval In Europe
July 28, 1999

Sanofi-Synthélabo announced today that Eloxatine® (oxaliplatin) has obtained marketing approval in Europe as a first-line treatment for metastatic colorectal cancer in association with 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin.

Utilizing the mutual recognition procedure, with France acting as the rapporteur country, Eloxatine® has been approved for the following countries: Belgium, Germany, Italy, Luxembourg, the Netherlands, Spain, Sweden and the United Kingdom.

Eloxatine® is thus the first compound which does not belong to the fluoropyrimidine family to obtain marketing approval in Europe as a first-line treatment in association with 5-FU.

Treatment with Eloxatine® in association with 5-FU and leucovorin increases the number of responding patients twofold [expert-reviewed response rate: 50.7% vs. 22.3% - p=0.0001]; permits an increase of almost 50% in progression-free survival [median: 9 months vs. 6.2 months - p=0.0001]; and a prolonged survival time [median: 16.2 months vs. 14.7 months - n.s.], without any deterioration in the quality of life.

Eloxatine® has been marketed in France since September 1996, and since May 1998 as a first-line treatment. It is marketed in more than 20 countries in Asia and Latin America.

Sales for Eloxatine® amounted to FRF 272 million (= 51,5 Mio EUR) in 1998

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die erste Zulassung erfolgte 1996 in Frankreich... 1998 50 Mio. Umsatz... Probleme bei der Zulassung in den USA... aber dann fast 1 Mrd Umsatz 2003 (700 in den ersten 9 Monaten hochgerechnet) und geschätzte peak-sales von 1,5 Mio. - die sich auch erst während der Vermarktung ergaben
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Die Firma Sanofi Winthrop entwickelt mit Oxaliplatin ein neues Platin-Präparat, das einen DACH (Diaminocyclohexyl) Liganden besitzt. Dieser DACH-Carrier ermöglicht eine Überwindung der sich gelegentlich schnell entwickelnden Platin Resistenz. Der DACH-Ligand führt außerdem dazu, daß Kreuzresistenzen zu Cis- und Carboplatin gering ausgeprägt sind,  bzw. ganz fehlen.

Oxaliplatin ist besonders gut wirksam gegen Zellinien von Kolon- und Ovarial-Tumoren sowie gegen Cisplatin resistente Zellen. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-FU angewandt, so kommt es zu Synergien

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Erfolg von Oxaliplatin vielleicht wegen Wirkung auch bei Cisplatin-Resistenz ... und entsprechenden Synergien mit anderen Medikamenten
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2001 Sep;12(9):1195-203.  Related Articles, Links  


Current and future potential roles of the platinum drugs in the treatment of ovarian cancer.

Piccart MJ, Lamb H, Vermorken JB.

Jules Bordet Institute, Chemotherapy Unit, Brussels, Belgium. martine.piccart@bordet.be

The discovery of cisplatin more than two decades ago was the most important therapeutic advance in the treatment of ovarian cancer. Today, cisplatin or carboplatin in combination with paclitaxel is the most commonly used first-line treatment for patients with advanced ovarian cancer. Although platinum drugs remain a critical component of chemotherapy in this type of cancer, cumulative toxicities can limit their use. These toxicities include nephrotoxicity, neurotoxicity and ototoxicity with cisplatin and myelosuppression with carboplatin. Although these adverse events can often be managed, the interventions themselves can complicate and add to the costs of treatment. Importantly, acquired resistance to traditional platinum drugs often develops in patients with ovarian cancer and can limit the usefulness of these drugs. Research into new platinum drugs has focused on identifying compounds with improved tolerability profiles and, importantly, those which can circumvent mechanisms of platinum resistance. New platinum drugs currently under development that are showing promise in ovarian cancer include oxaliplatin, nedaplatin, satraplatin, BBR3464 and ZD0473. If the encouraging in vitro activity shown by new compounds, such as ZD0473 and BBR3464, translates into efficacy in the clinic, they may offer an extended spectrum of activity which includes patients with ovarian cancer resistant to the classical platinum drugs.

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Satraplatin (JM-216) is a novel oral platinum (IV) complex that has shown activity against HRPC in cisplatin-resistant human tumor lines and in phase I trials.

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demnach zeigt Satraplatin auch bei Cisplatin-Resistenz Wirksamkeit
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Vorteilhaft könnte also die Überwindung der Cisplatinresistenz sein und die Kombination mit anderen Medikamenten... auf der CC wurde glaube ich davon gesprochen, dass weitere Studien zur Kombination Satraplatin & Taxotere laufen... und wenn ich mich richtig erinnere, so sollen Ende des Jahres Ergebnisse bekannt gegeben werden...

mfg ipollit ;-)

In a phase II clinical trial, 17 chemotherapy-naive patients with nsclc were treated with JM (120 mg/m2/day) for 5 days, repeated every 3 weeks. Toxicity was manageable, with the most common side-effects being nausea, vomiting, diarrhea, constipation and asthenia. Myelososuppression was generally Grade 2+ and there were no cases of neutropenic sepsis or bleeding. Among 13 patients evaluable for response, there were no sustained objective responses; 1 patient experienced a PR after 3 courses but progressed again after 4 and disease stabilized in 5 (46.2%). Although some patients may have had useful palliation, JM-216 did not appear to have significant antitumor activity in nsclc (Ann Oncol, Jun 1997, 8(6):604-6 ).


*** Indication solid tumor, advanced, refractory  
Latest Status Phase I (ongoing 12/99) USA
Clinical History A phase I study was conducted to determine the MTD of paclitaxel and JM-216 when administered in combination to patients with advanced refractory malignancies. Paclitaxel is administered as a 1-hour infusion on day 1 followed by oral JM-216 once daily on days 1-5. Treatment cycles are repeated every 21 days. As of May 1999, 37 patients had been enrolled at varying dose levels of JM-216 and Taxol (10, 150 mg/m2; 20, 150; 20, 175; 30, 175; 45, 175; 60, 175; 80, 175; 70, 175; 60, 200, respectively) and have been treated with 118 cycles of therapy. DLT consisting of febrile neutropenia requiring hospitalization (1) and Grade III thrombocytopenia (1) were reported at 80 mg/m2/day. At 70 mg/m2/day, 1 patient had Grade III thrombocytopenia, and several patients experienced delayed recovery from thrombocytopenia. As a result, patients are currently being enrolled at the final dose level (60 mg/m2/day). Other toxicities reported with this regimen include mild to moderate nausea and vomiting (controlled with concomitant administration of an oral serotonin antagonist), asthenia, alopecia, myalgias/arthralgias, paresthesias, anorexia, and malaise. The myalgias/arthralgias and paresthesias were similar to those seen with paclitaxel alone. No objective responses were seen, but disease stabilized in several patients (3-12 cycles) (Jones SF, etal. ASCO99, Abs 831:216a).

Phase I study using UFT plus leucovorin in conjuction with JM-216 indicates the possibility of this regimen as a valuable oral treatment. Concomitant daily escalating doses of JM-216 (5 mg, 10 mg, 20 mg) and UFT (300 mg), with leucovorin were administered for 14 days of a 28-day cycle to 20 patients (17 evaluable for toxicity). Most common toxicities were nausea and emesis, occuring in >64% and >41% of evaluable patients, respectively, and were dose limiting at 20 mg/day JM-216 and 300 mg/day UFT which are substantially below single agent JM-216 (40 mg/m2/day) and UFT (>400 mg/m2/day) MTDs (Ratain MJ, etal, ASCO98, Abs. 774:201a).

In early clinical studies in which the optimal schedule of treatment was daily for 5 consecutive days, dose-dependent nausea and vomiting occurred in about two-thirds of patients. To evaluate if the use of lower daily doses for longer periods of time could result in a better tolerability, a phase I trial was conducted. JM-216 was administered once daily for 14 consecutive days every 4-5 weeks to adult patients with solid tumors. Oral antiemetics were administered prophylactically only at the highest doses. Forty-six patients were treated and 39 were evaluable for hematologic toxicity. MTDs were reached at 45 mg/m2/day and 50 mg/m2/day x 14 repeated every 5 weeks in patients with extensive, or limited/no prior treatment, respectively. The dose-limiting toxicity was neutropenia which was delayed and variable among patients. Other non-hematological toxicities were severe vomiting (22% of cycles), diarrhea (28% of cycles) and drug-associated fever (32% of patients), controlled with paracetamol. Subjective improvement with disappearance of tumor-related pain was observed in one patient with chemotherapy-resistant metastatic prostate cancer and in one previously untreated patient with malignant mesothelioma. Daily doses of JM-216 of 40 mg/m2 and 45 mg/m2 for 14 consecutive days every five weeks with oral antiemetic prophylaxis are selected for phase II evaluation of single agent in patients with extensive or limited/no prior treatment, respectively. The administration of JM-216 on a day x 14 schedule produced nausea and vomiting comparable to that observed with the day x 5 regimen but of longer duration. The variability of pharmacokinetics and pharmacodynamics, even though limited at the doses proposed for phase II evaluation of JM-216 as single agent, recommend a careful monitoring of the patients (Sessa C, etal. Ann Oncol 1998 Dec;9(12):1315-22).

*** Indication prostate cancer, hormone-refractory  
Latest Status Phase III (begin 6/98, closed 9/99) Europe, USA; (closed 8/99) USA (combination)
Clinical History In October 2002, GPC Biotech expects to begin phase III clinical development of satraplatin for the treatment of hormone-resistant prostate cancer in 2003, with clinical trials to be conducted in both the USA and Europe. In January 2002, NeoOncoRx had initiated discussions with the FDA to initiate a phase III clinical trial with satraplatin in prostate cancer.

Phase III randomized clinical trial (protocol ID: BMS-CA142-029) of BMS-182751 plus prednisone versus prednisone alone in treating patients with symptomatic hormone-refractory prostate cancer was closed in August 1999. Patients were randomized to one of two treatment arms. Patients in arm1 were treated prednisone orally twice daily on days 1-35. BMS-182751 was administered orally once daily (in the morning) on days 1-5. Arm II patients were administered prednisone orally twice daily on days 1-35. Courses were repeated every 35 days. BMS-182751 treatment continued for a maximum of 8 courses in the absence of unacceptable toxicity or disease progression. Patients continued prednisone indefinitely (beyond 8 courses) in the absence of unacceptable toxicity or disease progression. Patients were followed every 3 months until death. David Edward Lebwohl (ph: 203-677-6033) of Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute was the study chair.

A phase III randomized multicenter, open label clinical trial was completed in Europe by the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group (protocol ID: BMS-CA142-025; EORTC-30972), that was to enroll 380 patients in 3 years. The study objectives are to compare the overall survival and time to pain progression, pain response rates, safety, time to overall progression, and QoL of chemotherapy-naive HRPC patients treated either with oral prednisone alone administerd twice daily for 35 days or in combination with BMS-182751 administered orally once-daily for 5 days. Cou
 

Although seen as wonder drugs, certain cell lines have developed resistance to both cisplatin and carboplatin. Reduced drug influx occurs due to changes in the cell membrane. Here, the deactivation may be caused by the binding of platinum to intracellular thiols such as glutathione, thereby preventing the active hydrolysed species from reaching the DNA nucleus. It has also been seen that many cisplatin-resistant cells possess an enhanced capacity to remove platinum-induced adducts from their DNA.

Because of the development of cellular resistance, research is now focussing on developing drugs that produce a different array of adducts on DNA. One such third-generation platinum drug, JM-216 (cis,trans,cis-[PtIVCl2(OAc)2(NH3)- cyclohexylamine)], Fig. 3), is currently undergoing clinical trials. This differs from cisplatin in that the platinum is in the +IV oxidation state and also has the advantage of being able to be taken orally. It has a good inhibitory effect and reduced toxicity. It was initially thought that platinum(IV) complexes would be ineffective as anti-tumour agents due to their exchange inertness. Platinum(IV) complexes are very much slower in their hydrolysis reactions. This makes it unlikely for them to bind directly to cellular components such as DNA. Research is now showing that platinum(IV) drugs are biodegraded to produce the 'active' platinum(II) complexes. Possible reagents to achieve this include ascorbic acid, glutathione and cysteine.  

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 May 1;44(2):399-405.  Related Articles, Links  

 
Radiopotentiation by the oral platinum agent, JM216: role of repair inhibition.

Amorino GP, Freeman ML, Carbone DP, Lebwohl DE, Choy H.

Vanderbilt Cancer Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA.

PURPOSE: To test for in vitro radiopotentiation by the orally-administered platinum (IV) complex, JM216; to compare these results to cisplatin and carboplatin; and to investigate whether the mechanism of radiopotentiation involves repair inhibition of radiation-induced DNA damage. METHODS AND MATERIALS: H460 human lung carcinoma cells were incubated with the drugs for 1 h at 37 degrees C, irradiated at room temperature, and returned to 37 degrees C for 20 min. Cells were then rinsed and colony forming ability was assessed. Wild-type V79 Chinese hamster cells and radiosensitive, DNA repair-deficient mutant cells (XR-V15B) were also studied along with H460 cells. Ku86 cDNA, which encodes part of a protein involved in DNA repair, was transfected into XR-V15B cells as previously described. The effect of JM216 on sublethal damage repair (SLDR) was also assessed using split-dose recovery. RESULTS: Using equally cytotoxic doses of JM216, cisplatin, and carboplatin, the radiation dose enhancement ratios (DER) were 1.39, 1.31, and 1.20, respectively; the DER with 20 microM JM216 was 1.57. JM216 (20 microM) did not significantly change the final slope of radiation survival curves, but greatly reduced the survival curve shoulder. V79 cells also showed radioenhancement using 20 microM JM216, but no enhancement occurred using XR-V15B cells. Transfection of Ku86 cDNA into XR-V15B cells restored radiopotentiation by JM216 to wild-type V79 levels. In addition, 20 microM JM216 completely inhibited sublethal damage repair in H460 cells. CONCLUSION: [b]Our results show that JM216 can potentiate the effects of radiation in human lung cancer cells, and that the mechanism of this effect is probably inhibition of DNA repair by JM216.[/b]

PMID: 10760436 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Das häufigste Tumorleiden beim Mann ist das Prostatakarzinom. Allein in Deutschland werden jährlich 35.000 neue Fälle diagnostiziert, in Europa 150.000 und in den USA 190.000. In den USA wird jährlich mit 32.000 Todesfällen, die durch ein Prostatakarzinom verursacht werden, gerechnet. Die Inzidenz des Prostatakarzinoms nimmt mit dem Alter zu, von 0.02% mit 50 Jahren auf 1.5% mit 80 Jahren. Im lokalisierten Frühstadium besteht eine realistische Heilungschance, wohingegen die derzeit verfügbaren Therapieoptionen für ein metastasiertes fortgeschrittenes Prostatakarzinom nicht zurfriedenstellend sind und häufig ein nur schlechtes Ansprechen der Therapie zu beobachten ist.

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von der AnorMed-HP:

The Prostate Cancer Market
Worldwide, prostate cancer ranks as the second most common cancer in males, after lung cancer; and in the US and Canada, the incidence rates have surpassed those of lung cancer. There were over 180,000 new cases and 42,000 deaths reported in the US in the year 2000 (American Cancer Society (SEER), 1996-2000). The frequency of patients presenting at each stage of disease has changed remarkably with introduction of the PSA screening in the early 1990’s. Estimates from the 1995 National Cancer Database is as follows: 25% with Stage I (A= local disease), 56% with Stage II (B = palpable but confined to the prostate), 13% Stage III (C = spread regionally but without evidence of metastasis), and 10% Stage IV (D = metastatic disease).

Surgery and radiation therapy are the standards of care in Stage I and II patients. When prostate cancer becomes locally aggressive (Stage III) radiation and hormone therapy (GNRH agonists/antagonists) become the major approaches. Patients with metastatic disease are treated with hormone therapy until they become resistant. At this point, patients (HRPC) may be treated with chemotherapy. Chemotherapy treatment of HRPC patients has been generally ineffective and patients generally do not survive more than 12-18 months.  

AMD-473 can be targeted to several prostate cancer populations. The IV formulation has shown positive results in a Phase II HRPC study and will be further developed in this indication. As noted above, this is a high unmet need population, and any efficacious product would achieve rapid uptake. There are approximately 50,000 HRPC patients in the US in 2001 and an estimated 100,000 total in North America, Europe and Japan. The oral formulation of AMD-473 can be targeted both as an oral product for use in the palliative prostate cancer setting and for use as a radiopotentiator in treating various stages of prostate cancer (see below).  

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von GPC-HP:

Ungefähr 100.000 Patienten in Nordamerika, Europa und Japan leiden an Hormon-resistentem Prostatakrebs. Die Wahrscheinlichkeit an Prostatakrebs zu erkranken steigt mit zunehmendem Lebensalter, so dass angesichts der stetigen Alterung der Bevölkerung mit einem weiteren Anstieg dieser Zahlen zu rechnen ist.

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also 100.000 HRPC-Patienten in USA/Europa/Japan... mit steigender Tendenz :(

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ebenfalls von AnorMed der Strahlentherapie-Markt, der auch für Satraplatin in Frage kommt:

The Radiopotentiator Market
Radiation therapy is the principal non-surgical method of treating malignant tumors. It is used for both treatment of newly diagnosed tumors and palliation of symptoms in late stage patients near the end of life. Approximately 750,000 cancer patients receive radiation therapy each year in the US. This is approximately twice the number of patients who receive chemotherapy. Platinum drugs act synergistically with radiation therapy, particularly in head and neck cancer and matching drug administration with fractionation of radiation therapy has shown benefit. Therefore the oral bioavailability of AMD-473 may potentially be more convenient that I.V. when used as a radiopotentiator.  

Brain metastases, NSCLC, head and neck cancer, prostate, colorectal, pancreatic and cervical cancers make up the majority of radiation therapy procedures. Prostate cancer alone represents approximately 75,000 RT procedures per year in the US.

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d.h. bei Einsatz von Satraplatin in Kombination mit der Strahlentherapie ergebe sich ein "Markt" von sicherlich weit über 1 Millionen Patienten... je nach Wirkungsweise bei den einzelnen Indikationen. Allein für HRPC wären das noch mal weit mehr als für HRPC ohne Strahlentherapie (Chemo- und Stahlentherapie überschneiden sich denke ich mal aktuell fast nicht)

Aber was heißt das jetzt für das Marktpotential in Form von Umsatz? Aus dem ersten Text geht hervor, dass es etwa 100.000 NHL-Patienten in den USA und Europa gibt... diese werden z.B. mit Rituxan behandelt, welches bei DNA zur Zeit einen Umsatz von vielleicht 1,5 Mrd. USD erzielt...
Wer weiß was 100.000 HRPC-Patienten GPC für einen Umsatz bringen? Oder >100.000 HRPC-Patienten mit Strahlentherapie... oder bis zu >1.000.000 Strahlentherapie-Patienten ???

AnorMed sieht z.B. das für ihr Produkt so:
HRPC - Estimated Market Potential~US$400,
Radiopotentiator & Oral Chemotherapy - Estimated Market Potential~US$1B