AEterna Zentaris: A Discussion Of The Cut-Off Point Issue
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Dec.18.17 | About: AEterna Zentaris, (AEZS)
Zusammenfassung
Macimorelin scheiterte in einer Phase-3-Studie bei Erwachsenen-Wachstumshormon-Mangel.
Eine Post-hoc-Analyse behauptet, dass, wenn der Abschneidepunkt für den Test für Macimorelin erhoben würde, er die Versuchsendpunkte erreicht hätte.
Wir diskutieren die Gründe für diese Behauptung.
Am 4. Januar 2017 gab AEterna Zentaris (AEZS) bekannt, dass sein führender Wirkstoffkandidat Macrilen, der als Diagnostikum für Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen getestet wurde und zuvor eine CRL erhalten hatte, die eine weitere Phase-3-Studie erforderlich machte, fehlschlug Diese zweite Phase-3-Studie, mit Insulin-Toleranz-Test (ITT) als Komparator.
Eine Post-hoc-Analyse wurde durchgeführt. Auf dieser Grundlage hat das Unternehmen eine NDA eingereicht, deren PDUFA der 30. Dezember 2017 ist. In diesem Artikel, der Teil einer Reihe über AEZS ist, gehen wir die kritische Frage an, warum das Unternehmen die Post-hoc-Analyse als angemessen für die NDA betrachtet.
In seiner Post-hoc-Analyse stellte das Unternehmen fest, dass, obwohl Macimorelin die Studie nicht bestanden hat, es bei einigen Metriken besser abschnitt als ITT - insbesondere stimulierte es die Hypophyse, Wachstumshormone besser als ITT zu produzieren, ein co-primärer Endpunkt, "negative Übereinstimmung" (oder NA) mit ITT, die vom Unternehmen als relevanter angesehen wird, erfüllt wurde.
NA ist ein statistischer Ausdruck, der in diesem Zusammenhang den Fall beschreibt, in dem ein Patient sowohl Macimorelin als auch ITT versagt. Eine positive Übereinstimmung ist, wenn der Patient beides passiert, und die anderen beiden sind zwischen Fällen. NA wird als relevanter angesehen, da dies ein Versagens- oder Inadäquatheitstest für Wachstumshormon ist, also wenn beide Tests als Versagen zustimmen, das ist bestätigender für AGHD. Ich habe ein einfaches Diagramm zusammengestellt, um die Situation zu erklären:
bestanden = Patient hat einen Grenzwert von 2,8 ng / dl überschritten
positive Übereinstimmung = 2a / (2a + b + c)
negative Übereinstimmung = 2d (2d + b + c)
Quelle: Autor
Nun, um das Problem mit dem Cut-Off-Punkt zu verstehen, möchte ich zunächst den Anspruch angeben. Die Studienautoren behaupten, dass "Studienergebnisse durch Modulation des vordefinierten Grenzwertes von 2,8 ng / ml weiter optimiert werden können. Jeder Cut-off-Punkt für Macimorelin zwischen 4,6 ng / ml und 8,2 ng / ml hätte zu einem positiven Studienergebnis geführt, da beide protokolldefinierten co-primären Endpunkte PA und NA erfüllt worden wären. Die Erhöhung des Cut-off-Punktes im Vergleich zum ITT-Ergebnis wird durch die stärkere Stimulation von Macimorelin im Vergleich zum ITT (vordefinierter Cut-Off-Punkt von 5,1 ng / ml) gerechtfertigt. "
Lassen Sie uns nun zum Studienprotokoll zurückkehren, das besagt:
"Macrilen wird als erfolgreich angesehen, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95% -Konfidenzintervalls (oder untere Grenze des einseitigen 97,5% -Konfidenzintervalls) für die primären Wirksamkeitsvariablen 75% oder höher für" prozentuale negative Übereinstimmung "ist. und 70% oder mehr für die "prozentuale positive Übereinstimmung". Dies waren 85,20% bzw. 62,84%. "
Um zu verstehen, was vor sich geht, erinnern wir uns zunächst daran, wie AGHD diagnostiziert wird. Wie wir in einem früheren Artikel geschrieben haben:
"Die Diagnose eines erwachsenen GH-Mangels (AGHD) ist eine Herausforderung. Da GH in Pulsen sekretiert wird, werden zufällige Messungen der GH-Spiegel nicht zuverlässig GH-defiziente von GH-ausreichenden Subjekten unterscheiden. Demnach hängt die Diagnose von AGHD häufig von GH-Stimulationstests (GHST) ab, die Mittel verwenden, von denen bekannt ist, dass sie bei gesunden Menschen eine GH-Freisetzung über einem bestimmten Niveau hervorrufen, um das maximale GH-Niveau bei Patienten zu bestimmen, bei denen der Verdacht besteht. Derzeit wird der Insulin-Toleranz-Test (ITT) als Nicht-Referenzstandard GHST und der Glucagon-Stimulationstest als Alternative angesehen. Andere GHSTs sind entweder nicht in den USA verfügbar oder werden als wenig genau angesehen. Macimorelin, ein wirksames oral aktives GH-Sekretagogum (GHS), könnte zur Bestimmung von AGHD verwendet werden, indem die stimulierten GH-Spiegel nach einer oralen Dosis gemessen werden. "
Also, im Grunde genommen passiert hier, dass AGHD gemessen wird, indem das Wachstumshormon bei GH-defizienten und GH-ausreichenden Subjekten stimuliert wird. Da jedoch die maximale GH-Konzentration für Macimorelin in allen Patientengruppen höher ist (siehe Tabelle unten), ist ein höherer Schwellenwert für die Messung der GH-Defizienz gerechtfertigt, da bei Macimorelin-Patienten mehr GH vorliegt, so dass weniger von ihnen bei diesen Cut-offs mit AGHD diagnostiziert werden Punkte.
Quelle
Es macht also Sinn, dass Insulin und Macimorelin nicht den gleichen Grenzwert von 2,8 ng / dl für die Messung von GHD haben sollten. Macimorelin ist effektiver bei der Stimulierung von GH aus der Hypophyse. Also, selbst wenn der Patient wirklich GHD ist, lässt Macimorelin den Eindruck entstehen, dass der Patient es nicht ist - wenn der Cut-off-Punkt derselbe ist wie Insulin. Ein geeigneterer Macimorelin-spezifischer Cut-Off-Punkt führt zu korrekteren Daten von Macimorelin.
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